编者按：在Ⅰ/Ⅱ期CheckMate040研究（NCT01658878）的队列6中，纳武利尤单抗和卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗治疗晚期肝细胞病（HCC）患者显示出初步的抗肿瘤活性和一致的安全性[1]。

在本研究中治疗的71例晚期HCC患者中，接受纳武利尤单抗和卡博替尼的双药联合治疗的患者达到了17%的客观缓解率（95%CI：6%~33%）。接受纳武利尤单抗、卡博替尼和伊匹木单抗三药联合治疗的患者的ORR为29%（95%CI：15%~46%）。双药联合组和三药联合患者组的中位缓解持续时间（DOR）分别为8.3（6.9个月至不可估计）和未达到（0.0个月~不可估计）。两种联合治疗方案治疗也显示出无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面的获益。

论文首页截图（论文发表于JournalofClinicalOncology）

肝病是全球病症相关伤亡的第三大原因；高达85%的病例是肝细胞病（HCC）。大多数患者被诊断时即为晚期，不适合潜在的治疗方法，如手术或消融。目前，晚期HCC的标准护理（SOC）方案包括索拉非尼和仑伐替尼，两种药物治疗的中位OS（mOS）分别为12.3个月和13.6个月。但对于某些患者，SOC治疗的相关不良事件（TRAEs）的发生率可能很高。而研究表明，加入抗PD-1治疗和VEGF抑制的联合治疗可以提高患者生存率和缓解率，与索拉非尼单药相比，中位随访15.6个月后，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合VEGF抑制剂显著改善患者的mOS和客观缓解率，已成为当前全球晚期HCC的标准一线治疗方案[2]。

此外，基于CheckMate040试验队列4的结果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已在国外通过加速审批获批用于晚期HCC的二线治疗。在国外、欧盟和其他地区，基于CELESTIAL试验的结果，VEGFR和TAM激酶抑制剂卡博替尼已被批准用于晚期HCC索拉非尼治疗后的选择。如果将纳武利尤单抗、伊匹木单抗和卡博替尼联合治疗晚期HCC，是否可获得更好的疗效？

CheckMate040试验是基于治疗晚期HCC的新疗法的需求而开展的一项剂量递增、时尚标签、非比较研究。CheckMate040试验的研究作者之一，国外华盛顿乔治敦大学医院的AiwuRuthHe博士提到，有趣的是需注意到，索拉非尼和仑伐替尼治疗的mOS随着时间的推移而延长，这可能是更好的二线治疗结果，或改善为患者提供的支持治疗。HIMALAYA研究中索拉非尼治疗的最新mOS为13.8个月，COSMIC-312研究中mOS为15个月，LEAP-002研究中仑伐替尼的最新mOS为19.0个月。那么，CheckMate040研究中是否能够显示出更长的生存？

在CheckMate040研究中，患者被分为多个队列，分别接受纳武利尤单抗单药治疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，或者纳武利尤单抗+卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗。该研究的主要终点为安全性/耐受性、研究者评估的ORR和DOR。该研究的次要终点是至缓解的时间、至进展的时间、PFS和由盲法独立评审委员会评估OS。本文中报道了CheckMate040试验队列6的结果，即纳武利尤单抗+卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗作为晚期HCC一线或二线治疗的疗效和安全性。

研究中位随访时间为32.0个月（范围：28.5~36.2个月）。基线特征显示，该研究中的大多数患者为男性（87%），中位年龄为65.0岁（范围：23~87岁）。

双药联合治疗的中位持续时间为7.1个月（95%CI：3.9~13.6个月），三药联合治疗的中位持续时间为7.8个月（95%CI：3.3~11.5个月）。在双药联合治疗组中，纳武利尤单抗持续治疗的中位剂量数为13.5个剂量（范围：1~77个剂量），卡博替尼治疗的中位剂量数为118.0个剂量（范围：10~1094个剂量）。在三药联合治疗组中，患者接受纳武利尤单抗治疗的中位剂量数为15.0个剂量（范围：1~79个剂量），接受伊匹木单抗治疗的中位剂量数为5.0个剂量（范围：1~26个剂量），卡博替尼治疗的中位剂量数为73.0个剂量（范围：14~964个剂量）。

01治疗反应情况

治疗反应方面的数据详见表1。

表1.治疗反应、疾病控制及持续情况

（引自发表的论文）

在双药联合治疗组，17%的患者接受纳武利尤单抗+卡博替尼治疗后有缓解，3%达到完全缓解（CR），14%获得部分缓解（PR），64%的患者疾病稳定（SD）。17%的患者疾病进展。3%的患者治疗反应的水平未确定。

双药联合治疗组的疾病控制率（DCR）为39%。疾病控制（DDC）的持续时间为6.5个月（95%CI：5.2-1.6个月）。中位至进展的时间（TTR）为4.5个月（范围2.7~6.9个月）。

在三药联合治疗组，3%的患者获得CR，26%的患者获得PR，54%的患者SD，11%的患者PD。6%的患者治疗反应水平未确定。接受纳武利尤单抗+卡博替尼+伊匹木单抗的三药联合治疗组患者的DCR为83%，DDC为7.0个月（95%CI：5.5~22.2个月），中位至进展的时间为3.5个月（范围：1.3~9.9个月）。

02生存数据

生存方面的数据分析见图1。

纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗的中位PFS（mPFS）为5.1个月（95%CI：2.8~10.9个月），mOS为20.2个月（95%CI：13.1~32.2个月）。

接受纳武利尤单抗联合卡博替尼和伊匹木单抗治疗的mPFS为4.3个月（95%CI：3.6~11.9个月），mOS为22.1个月（15.2个月至未评估）。

图1.通过BICR评估的PFS和OS的Kaplan-Meier分析（引自发表的论文）

03安全性

根据研究者评估，两种联合方案均显示出良好的安全性和耐受性。双药联合组的TRAE发生率为89%，三药联合组的TRAE发生率为94%。双药联合治疗组最常发生的3~4级TRAE为腹泻、高血压和谷草转氨酶升高；在三药联合治疗组，最常报告的TRAE为AST升高、高血压和脂肪酶升高。双药联合组有11%患者和三药联合组有34%的患者报告了严重的TRAE。

研究中无患者因治疗伤亡。本项研究中，患者最常见的伤亡原因为疾病进展。

临床结论及意义

免疫检查点抑制剂和VEGF抑制剂对晚期HCC患者的临床益处已分别得到研究证实。而本研究是第一项关于双重免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（三联疗法）治疗晚期HCC的报道。

在CheckMate040队列6中，双药（纳武利尤单抗+卡博替尼）和三药（纳武利尤单抗+伊匹木单抗+卡博替尼）联合在索拉非尼初治或索拉非尼经治的晚期HCC患者中显示出持久的缓解，在三联治疗中观察到更频繁、更深和更持久的缓解。

总之，CheckMate040队列6的数据分析表明，纳武利尤单抗和卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗对于索拉非尼初治或经治的晚期HCC患者显示出临床活性和可管理的安全性，可能需要进行更大规模的研究来进一步阐明这些联合方案（尤其是三联疗法）的获益和风险情况。

参考文献

1.YauT,ZagonelV,SantoroA,etal.Nivolumabpluscabozantinibwithorwithoutipilimumabforadvancedhepatocellularcarcinoma:resultsfromcohort6oftheCheckMate040trial.JClinOncol.2023;41(9).1747-1757.

2.KudoM,FinnRS,QinS,etal.Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:Arandomisedphase3non-inferioritytrial.Lancet.2018;391(10126):1163-1173.doi:10.1016/S0140-6736(18)30207-1.返回搜狐，查看更多

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