背景

携带EGFR突变并伴随ROS1重排，在早期非小细胞肺癌患者中是罕见的。此外，同时携带原发EGFRT790M共突变是更为其罕见的。本文病例患者是来自日本名古屋爱知癌症中心医院就诊的一位72岁的女性，她同时发生了3个早期肺部病变，病变分别为携带EGFRL858R、ROS1重排以及EGFRL858R伴随原发T790M。这三个结节是病理时间匹配的以贴壁生长方式为主的微小浸润性腺癌，这可能反映了具有驱动基因突变的区域癌化的概念。

病例

一位72岁的女性患有双侧肺多结节非小细胞肺癌(NSCLC)(图1和图2)。首先对右肺的两个结节进行了手术。初次手术6个月后，对左侧小结节进行左下肺叶切除术。所有的结节都很小，在CT上显示为磨玻璃影，组织学上以贴壁生长方式为主的腺癌，间质增厚。进行基因检测，包括EGFR、KRAS、BRAF、HER2和MET基因，以及ALK、ROS1和PD-L1的免疫组织化学检测。简单地说，对于右上叶病变，从冰冻样本中提取RNA，然后进行RT-PCR检测和直接测序。对于所有的病变，从FFPE切片中提取DNA，并进行CycleavePCR检测(表1)。右上肺携带EGFRL858R，右下肺为ROS1基因断裂，左肺结节携带EGFRL858R和T790M(图3)。

图1胸部CT显示(A)右肺上叶有一个29mm的小结节，磨玻璃影，(B)右肺下叶有一个10mm的小结节，磨玻璃影，(C)左肺下叶有一个11mm的小结节，磨玻璃影。组织学结果显示三个病灶均以贴壁生长方式为主的腺癌。

图2组织学检查显示三处病变均以贴壁生长方式为主的腺癌，间质增厚。ROS1（D4D6）的免疫组织化学显示，右上叶（A）有中度和异质性染色，右下叶（B）有强而均匀的染色，左下肺叶（C）有中度或异质性染色。

图3基因检测显示右上肺结节中EGFRp.Leu858Arg，右下肺结节中ROS1FISH分裂，左下肺结节中EGFRp.Leu858Arg和p.Thr790Met

表1三组病变的基因检测结果

讨论

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。这一领域的基因检测的发展阐明了导致该病发生和发展的体细胞基因组变异的复杂性。在非小细胞肺癌中，一些特定的驱动基因突变被发现是致癌因素，包括EGFR、KRAS、BRAF和HER2突变，基因重排(例如：ALK、ROS1、RET、NTRK和NRG)和MET剪接变体。据报道，上述驱动基因的变异是相互排斥的。然而，随着大规模测序技术的发展，许多其它与这些驱动突变的共突变被发现，包括TP53、RB1、LKB1、KEAP1和PTEN。

NSCLC中的驱动基因突变被认为是相互排斥的。就ROS1重排而言，携带EGFR突变并伴随ROS1重排的病例少有报道。在早期非小细胞肺癌患者中同样也很少见。此外，携带原发EGFR和T790M共突变是极其罕见的。考虑到本病例中肿瘤的大小、组织学类型和进展情况，三个病变的肿瘤发展时间似乎没有明显差异，因此很自然地得出结论，其他的克隆是在最近的时间段发展起来的。

先前的研究已经观察到ROS1重排和EGFR的共突变。然而，在几乎所有先前报道病例中，在同一病变中都检测到了EGFR突变和ROS1重排。在之前报道的病例，使用下一代测序(NGS)在不同的病变中检测到基因共突变(表2)。当然不能排除检测结果存在误差的可能性。

表2先前报道的携带ROS1重排和EGFR共突变患者的精确数据

有两种可能的假设可以解释这种罕见的驱动基因突变的发生：导致DNA损伤的特殊环境因素，如紫外线和γ辐射，或者与生殖系突变相关的个体遗传易感性。可能的遗传易感性包括修复酶的异常，例如错配修复基因功能缺陷(例如MLH1、PMS2、MSH2、MSH6和POLE1，据报道它们在肺癌中扮演相对不重要的角色，以及LKB1突变，它们是错配修复(MMR)系统的关键组件，参与识别DNA复制过程中发生错配的核苷酸，并将更多的MMR蛋白招募到该位点以纠正复制错误)。虽然没有证据证实这些基因突变与获得性EGFR体细胞突变直接相关，但修复酶的异常也会导致基因融合的获得。

此外，同时获得多个驱动突变可能反映端粒缩短。具体地说，肺上皮细胞端粒长度的缩短可能使其更容易获得驱动突变或基因重排。这些突变是否受到原始端粒长度的影响，或者是由于TERT基因复合体中涉及的基因的异常，这是一个应该在未来的研究中探索的主题。

本文病例患者不吸烟，没有特殊的职业史，不太可能由于外部因素造成DNA损伤，如与烟草相关的致癌物，尽管尚未发现影响EGFR基因突变和基因重排的外部因素。患者可能存在影响上述某些机制的潜在遗传因素，对类似病例中进行胚系突变的遗传分析可能会提供背景信息。

本文叙述了在一名早期NSCLC患者中，经历了罕见的同步EGFR和ROS1重排，该患者也携带酪氨酸激酶抑制剂耐药的原发EGFR突变。对这些罕见病例进行NGS检测，可能为深入分析体细胞突变和基因重排获得的机制铺平道路。

参考文献：MasagoK,KurodaH,TakahashiY,OyaY,SasakiE,SakakuraN,MatsushitaH.Synchronousdrivergenealterations(EGFRL858R,T790M,andROS1)rearrangementsinapatientwithearly-stagelungadenocarcinoma.CancerGenet.2022Nov;268-269:124-127.doi:10.1016/j.cancergen.2022.09.010.Epub2022Oct14.PMID:36332423.返回搜狐，查看更多

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