作者：癌图腾

T细胞耗竭是免疫检查点抑制剂作用的理论基础，随着研究的深入，发现部分T细胞亚群具有耗竭表型的情况下，依旧维持了效应功能。，比如发表在NatureImmunology上的文章:ExhaustedintratumoralVδ2−γδTcellsinhumankidneycancerretaineffectorfunction.

Vδ2γδT和non-Vδ2γδT

γδT细胞约占成人外周血CD3+T细胞的1-10%，在肠道等屏障组织占比可达20%左右。因为γδT细胞识别抗原不依赖于MHC分子，具有制备现货型CAR-T的潜力，近两年也备受关注（CAR-γδT颠覆CAR-T：75%CR，25%CRS）。

小鼠γδT细胞亚型由TCR的γ链定义，而人类通常由δ链定义。小鼠最相关的亚型是Vγ1-7，与人类的亚型是Vδ1-3。

人类研究最全面的亚群是Vδ1+和Vδ2+T细胞。这两种细胞都出现在胎儿发育过程中，出生后不久，Vδ1+T细胞是主要的亚型，并占据脐带血、出生后的胸腺、肠道和皮肤。成年后也维持着大量的Vδ1+T细胞，虽然只占血液中γδT细胞的10-15%，但在外周炎症有重要作用。

成年后，Vδ2+细胞在血液和脾脏中占优势，占外周γδT细胞的80-85%。

Cellular&MolecularImmunology(2020)

人类Vγ9Vδ2TCR最典型的配体是磷酸化抗原（phosphoantigens，pAgs），它以BTN2A1-/BTN3A1依赖的方式被识别。该TCR的其他配体包括异位表达的DNA修复蛋白人类MutS同源物2（hMSH2）和异位表达的f1-atp酶（与载脂蛋白A-I结合）。肿瘤抗原-TCR交联BiTEs，也通过TCR激活Vδ2T细胞。治疗性使用的抗肿瘤抗原的抗体可以通过CD16/FcγRIII依赖的ADCC激活γδT细胞。一些人类non-Vδ2γδTCR的配体已被确认：CMV感染和肠道肿瘤细胞（Vγ4Vδ5）的内皮蛋白C受体（EPCR），亲丁类分子BTNL3/BTNL8肠上皮（Vγ4/Vδ1或Vδ3），AnnexinA2（AnxA2）（Vγ8Vδ3），MICA（Vδ1）和脂质结合CD1d（Vδ1）。MICA/B和ULBP分子是在Vδ2和非VδγδT细胞上表达的激活NKG2D受体的配体。除NKG2D外，其他NK受体（NKp30、Nkp44、NKp46）也在non-Vδ2γδT表达。Vδ2γδT和non-Vδ2γδT有抗肿瘤活性，但可能具有相反的作用，如：

通过IFNγ、TNF和细胞毒性颗粒介导强大的抗肿瘤活性

同时发挥促炎和免疫抑制功能

Vδ2+细胞的情况下，进行抗原摄取和呈递给其他T细胞。表达PD-1等耗竭标记物的γδT效应功能如何呢？

耗竭γδT抗肿瘤活性

1.肿瘤患者Vδ2−T富集且表达耗竭标志物

2.耗竭表型γδT的效应分子表达

为了进一步分析γδT细胞的功能状态，来自6个人肾细胞癌肿瘤样本进行γδT细胞的流式细胞术分类和单细胞RNA测序（scRNA-seq），并使用Scanpy（Python软件包中的单细胞分析）对结果数据进行分析。

下图8个clusters，分为三类：Vδ2+(clusters2、4)；Vδ2−cells(clusters1,3,7and8)；Vδ2+和Vδ2−混合(clusters5and6)

clusters1、6和7（均包含Vδ2−细胞）高表达PDCD1，TIGIT和HAVCR2，伴随着中-高表达水平的细胞毒性酶（GZMB或PRF1），特别是在clusters1，低表达的祖细胞标记TCF7。Vδ2+主导的clusters2和4没有表现出明显耗竭表型。

3.Vδ2−与PD-L1抑制剂治疗临床获益相关

简评

这群表达末端衰竭标记物（PD-1,TIGIT和TIM-3）亚群的Vδ2−T细胞，在肿瘤中富集，但在健康组织中几乎不存在。分泌效应细胞因子和穿孔素，杀伤肿瘤细胞，并与PD-L1抑制剂治疗的临床获益相关，可作为潜在的预后标志物。细胞耗竭是CAR-T维持长时间疗效的障碍之一，Vδ2−T在表达耗竭表型的同时，依旧维持效应功能，可能是一个理想的免疫细胞疗法的来源。

参考资料

DieterKabelitzetal,CancerimmunotherapywithγδTcells:manypathsaheadofus.Cellular&MolecularImmunology(2020)17:925–939;https://doi.org/10.1038/s41423-020-0504-x

Lee,D.;Rosenthal,C.J.;Penn,N.E.;Dunn,Z.S.;Zhou,Y.;Yang,L.HumanγδTCellSubsetsandTheirClinicalApplicationsforCancerImmunotherapy.Cancers2022,14,3005

ChiaraRancanetal,ExhaustedintratumoralVδ2−γδTcellsinhumankidneycancerretaineffectorfunction,NatImmunol.2023Apr;24(4):612-624.

来源：闲谈Immunology2023-04

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