肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种由运动神经退化引起的致命性疾病。ALS在全球范围内发生，每10000人中大约有6-9个ALS患者，且患病率逐年增长。ALS的病理特征表现为上、下运动神经元合并受损。病理生理学机制的研究对于开发新的ALS治疗药物具有重要意义。

2023年3月英国谢菲尔德大学谢菲尔德转化神经科学研究所PamelaJ.Shaw团队在NatureReviewsDrugDiscovery期刊上发表的文章对ALS存在的发病机制及潜在的治疗药物进行概述。

一

遗传结构

5-10%的ALS患者存在家族遗传史，通常表现为常染色体显性遗传模式。遗传因素是目前ALS患病的主要原因，按照遗传方式，ALS可分为家族性ALS和散发性ALS。60-70%的家族性ALS患者的致病因素已得到阐明。目前有超过30个基因被认定与ALS的发生和发展有关。其中C9orf72,SOD1,TARDBP和FUS诱导的家族性ALS占据总患病人数的70%。

最近一项针对29612名ALS患者和122656名对照者的GWAS分析发现了15种新的致病基因。这些基因在影响疾病的发病年龄和发展速度方面是独立的。已确定的风险基因主要集中氧化应激；线粒体功能失调、蛋白质稳态、RNA加工、轴突运输和核质运输（NCT）、神经炎症、兴奋性毒性和DNA损伤等多个生物信号通路上。

二

氧化应激机制

大量的研究表明氧化应激在ALS的发病过程中发挥关键作用，在ALS动物模型及患者生物样本中，氧化应激水平发生改变。在ALS模型中，氧化应激防御系统损伤，包括谷胱甘肽稳态失衡、Nrf2及抗氧化反应元件（细胞保护系统）失调。TDP-43在胞浆中的异常聚集与ALS的发生发展密切相关。生物化学和细胞生物学分析表明氧化应激可促进乙酰化TDP-43聚集，而TDP-43乙酰化抑制了其与RNA的结合，并促进ALS患者中枢神经系统损伤。

ALS暴露于氧化应激时，TDP-43和FUS的分布将发生改变进而影响RNA加工过程。慢性氧化应激促进GADD34介导的TDP-43的磷酸化。TDP-43在胞浆中聚集可将特定的微小RNA和蛋白质分离，从而导致线粒体功能失调进一步增强氧化应激。有证据表明氧化应激下星形胶质细胞通过上调半胱氨酸-谷氨酸反转运蛋白促进谷氨酸释放，增加对运动神经元的兴奋性毒性从而损伤神经元。

三

兴奋性毒性机制

突触后谷氨酸受体过度激活介导的兴奋毒性是ALS一种主要的病理生理机制。突触谷氨酸的长期增加可引起大量的神经元放电，胞内钙离子水平增加，诱发神经毒性作用。

ALS模型中运动神经元易发生神经退行性病变的特征具有细胞特异性，表现为缺乏GluR2亚单位的钙可渗透性AMPA受体的表达增加和钙缓冲蛋白小清蛋白和钙结合蛋白表达降低,这增加了神经元对兴奋性毒性作用的易感性。在人诱导的多功能干细胞中，C9orf72突变增加了钙可渗透性AMPA受体诱导的兴奋性毒性作用。对代谢性谷氨酸受体进行调控以减少谷氨酸释放、诱导神经营养因子生成或许可成为ALS的潜在药物治疗手段。

四

神经炎症反应机制

神经炎症是ALS明显的病理学表征。从ALS患者成纤维细胞诱导出的星形胶质细胞与运动神经元共培养时表现出神经元毒性作用。小胶质细胞有两种表型：M1型（神经毒性）和M2型（神经保护性）。在SOD1转基因小鼠中，M2型小胶质细胞逐渐转变成M1型，ALS患者的外周血单核细胞更容易活化并分化为M1型。此外，小胶质细胞NLRP3炎症激活是ALS神经炎症的关键因素。抑制NLRP3有望通过消除小胶质细胞激活诱导的神经炎症发挥改善ALS的治疗作用。

图1：ALS的可能发病机制

五

线粒体功能紊乱机制

线粒体功能异常是诱发ALS的关键病理生理机制。对ALS模型及患者生物样本检测发现，机体供能异常且表现出活性氧水平显著增加、线粒体轴突运输中断、线粒体结构和动力学改变，最终诱导细胞凋亡。线粒体功能受损与ALS相关致病基因的突变有关，突变的SOD1聚集于线粒体膜间隙中可降低电子传输链复合物的活性。C9orf72突变体产生的DDPRpoly-GR与线粒体复合物ATP5A1结合，可加速该复合物的泛素化和降解。此外，TDP-43通过调控线粒体转录参与维持线粒体稳态。

六

DNA和RNA损伤机制

病理学研究表明，ALS患者中枢神经系统组织中氧化型脱氧鸟苷水平升高，DNA受损。最近研究指出，ALS可引起DNA位点无嘌呤/无嘧啶含量升高、DNA损伤反应（DDR）激活。TDP-43通过与DDR蛋白结合在DDR信号中发挥调控作用。对ALS患者的脐带组织进行检测发现，胞核TDP-43的缺失与DDR反应相关。对DNA损伤的细胞模型进行体外评估显示TDP-43参与非同源末端连接介导的修复过程。TARDBP突变可抑制这一活性，从而导致DNA损伤。而DNA损伤本身也会导致TDP-43分布变化。TDP-43的缺失也会增加R环的形成和基因组的不稳定性。FUS和NEK1突变也可引起DNA修复损伤。

多个ALS相关基因都是RNA结合蛋白，在RNA生物学的多个方面具有主要作用。C9orf72突变可引起RNA累积，从而抑制其与RNA结合蛋白结合进而影响包括RNA剪接在内的代谢紊乱。在多种ALS模型中均发现核质转移过程受损，抑制TDP-43核输出可减少皮层神经元细胞死亡。

七

蛋白稳态受损机制

蛋白稳态由包括合成、折叠、迁移、降解等多个过程共同调控。已有研究表明蛋白稳态失调是诱发ALS的一种重要因素。ALS致病基因编码的蛋白质直接或间接调节蛋白稳定网络。胞内蛋白质聚集是ALS的标志性病理特征，TDP-43蛋白稳态失调引起蛋白分布改变，从而改变对剪接过程的调节，增加细胞应激易感、损伤DNA、引起转录组和核糖体蛋白mRNA转运紊乱。TDP-43蛋白分布改变可引起运动ALS模型鼠运动皮层突触功能异常和神经元过度兴奋。

八

轴突损伤机制

在多种ALS模型及患者中均表现出轴突转运受损，这是由轴突转运相关基因突变引起的。近期在ALS模型中发现编码微管运动蛋白的KIF5A和破坏轴突RNA转运的ANXA11突变，是ALS治疗的潜在靶点。研究表明敲除Sarm1可减少运动神经退化，Sarm1抑制剂对ALS具有显著的治疗效果。基于恢复受损的轴突运输和完整性也是ALS治疗的一种途径。

总结

ALS的运动神经元损伤是由多种病理生理机制相互作用引起的，这种复杂的机制使得在开发相关药物治疗上存在很大的困难。

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