目前临床常用的ALS治疗药有利鲁唑、依达拉奉和AMX0035。利鲁唑是第一个FDA批准的临床治疗ALS的有效药，其通过阻断电压门控钠通道以减少谷氨酸释放到突触间隙，从而改善神经兴奋性毒性。

截止到2022年8月AdisInsightSpringe数据库中收录了91个已批准或尚在临床开发中ALS治疗药物。在过去的一年里共有53个ALS药物开发项目进行了试验更新，最具代表性的目标类别是神经炎症。在这53个药物开发计划中，其中有39个侧重于创新药，而剩余14个与上市药物、药物再利用或药物重新配方有关。其中六种药物已上市或处于预注册阶段，另有11家药物正处于关键试验的评估阶段。

一

间充质干细胞（MSC）-NTF细胞疗法

间充质干细胞（MSC）-NTF细胞疗法（NurOwn）是首个ALS细胞疗法。成熟干细胞来自患者自身骨髓，通过扩增、外源性干预实现在体外分泌NTFs，随后通过鞘内注射将上述细胞移植至患者体内。成熟的MSC可分化为表达有星形细胞标志物的星形胶质细胞样细胞并产生大量的神经营养因子（NTFs）。MSC-NTF细胞可产生众多NTFs如GDNF、BDNF、VEGF、HGF，发挥保护神经元的作用。

此外，MSC-NTF细胞还能刺激运动神经元生长，促进神经肌肉接头神经再支配。通过196个ALS患者的随机双盲实验对NurOwn的安全性和有效性进行评估。结果显示，接受NurOwn治疗的患者脑脊液中神经炎症及退行性标记物水平显著下降，NTFs水平增加，且治疗耐受性好。另一个MSC细胞治疗方案—仑珠司琼目前正在III期临床试验阶段。

二

Tofersen

Tofersen是由Ionis制药开发的一种用于治疗ALS及SOD1突变诱导的其他疾病的一种药物。Tofersen与SOD1mRNA结合，减少SOD1蛋白合成从而消除SOD1突变引起的功能损伤。Tofersen可延长SOD1突变小鼠寿命，逆转SOD1突变引起的运动神经动作电位变化。在TofersenI/II期试验中，与对照组相比，在接受最高剂量（100mg）的Tofersen治疗的第85天，ALS患者CSF中的SOD1水平较对照组下降了33%。此外，ALS患者血浆和脑脊液中磷酸化神经丝重链蛋白和神经丝轻链蛋白的浓度在治疗期间显著降低。

三

AMX0035

AMX0035是由Amylyx开发的一种苯丁酸钠和牛磺酸二醇固定配比的口服药，它是一种针对ALS和阿尔茨海默病多种病理生理机制的治疗药物。苯丁酸钠是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，牛磺酸二醇与线粒体凋亡抑制有关。在为期6个月随机临床实验中，AMX0035治疗组生存期的中位数为25个月，而安慰剂组只有18.5个月。相较于安慰剂，AMX0035治疗使中位生存期延长了6.5个月。这一试验结果表明AMX0035可延长ALS患者寿命。AMX0035已在美国和加拿大获得对ALS治疗授权。

图1：ALS治疗方法汇总

四

Aldesleukin

Aldesleukin是由Clinigen开发的用于治疗ALS的一种人重组IL-2，它与内源性IL-2具有相同的生物学作用，目前处于II/III期临床试验阶段。Aldesleukin早期被美国食品药品监督管理局批准用于治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌。细胞体外实验显示，低剂量IL-2促进了调节性T（Treg）细胞在自身炎症条件下的功能。36名ALS患者的II期临床实验结果表明，相较于安慰剂，Aldesleuki可显著增加Treg细胞数量，且这一作用具有剂量依赖性。Treg细胞数量增加伴随有Treg细胞抑制功能的增强，可进一步抑制细胞炎症反应，阻断神经损伤，发挥改善ALS的作用。

五

靶向免疫系统的Ravulizumab

针对补体系统的相关药物目前已进入临床实验阶段。Ravulizumab是由Alexion和AstraZeneca开发的用于治疗ALS和其他罕见疾病的一种人源性抗C5抗体，它是一种末端补体抑制剂，与C5补体蛋白具有高亲和力，从而抑制其对C5a和C5b的切割，并阻止末端膜攻击复合物C5b9和促炎因子C5a片段的产生。Ravulizumab可抑制末端补体介导的血管内溶血，已被美国批准用于阵发性夜间血红蛋白尿的治疗。

六

靶向神经炎症的Verdiperstat

Verdiperstat是由Biohaven制药开发的一种口服的髓过氧化物酶（MPO）小分子抑制剂。MPO可促进在大脑中氧化应激和炎症反应，抑制MPO可缓解与神经炎症相关的病理表征。在由167名ALS患者组成的II/III期临床实验中，采用随机双盲原则对verdiperstat的疗效及安全性进行评估。结果发现Verdiperstat在阻断ALS发展及提高存活率方面在与安慰剂相比没有表现出显著差异。

除上述ALS治疗药物外，临床前研究表明还有包括QRA-244（Kv7离子通道开放剂）、M102（多巴胺受体激动剂）、COYA-201（Treg细胞源性的外泌制备物）对ALS具有潜在的治疗作用。

总结

发病机制的阐明有助于对ALS患者进行更为准确的分类，ALS病理机制的广泛研究使得基因靶向治疗成为可能，有助于进一步扩展ALS的治疗途径和方法。

未经允许不得转载：头条资讯网_今日热点_娱乐才是你关心的时事新闻 » 【最新综述】：肌萎缩侧索硬化症治疗方法和药物研发概述（二）