自从PD-1抗体上市以来，肿瘤治疗步入了免疫治疗时代。免疫治疗创造了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹：获批的适应症有黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃癌、肠癌等多种恶性肿瘤，让晚期恶性肿瘤能够“治愈”成为可能。

免疫疗法，一旦获益，则会长久获益，然而仍有很多人未能从免疫疗法中获益。临床研究表明，PD-1单药治疗只有20-40%的患者能够从中获益。

因此，研究人员尝试各种方法联合PD-1抗体疗法，提升患者的疗效，其中一个方向便是对对占据肿瘤周围组织的更广泛的免疫细胞群体更深入的了解，例如引导T细胞找到目标的DC(树突状细胞)，或者负责巡逻监视并杀灭癌细胞的NK细胞(自然杀伤细胞)。

2018年6月，加州大学旧金山分校(UCSF)的MatthewFKrummel教授团队在国际著名期刊《NatureMedicine》在线发表了一项重量级研究，发现了人类癌症患者的一个关键生物学通路，这一通路或可引发免疫系统对检查点抑制剂治疗的成功应答，NK细胞在其中扮演重要的角色。

NK细胞提高免疫治疗的应答率

早在2014年，Krummel教授的实验室在小鼠肿瘤中发现了一种特殊类型的树突状细胞，在刺激T细胞发挥抗癌作用方面至关重要，称为SDCs（起刺激作用的树突状细胞）。研究人员发现，在没有SDC的小鼠肿瘤中，T细胞不能有效地对检查点抑制剂免疫疗法产生应答，而且，具有低SDC水平的肿瘤患者的临床治疗结果也相对较差。

为此，Krummel的团队进行了进一步的研究，使用来自癌症基因组图谱(TCGA)中公开的黑色素瘤基因组学数据和来自UCSF临床合作者的组织样本证明：人黑色素瘤中SDCs的数量能够预测患者的免疫治疗应答和总生存期，正如之前在小鼠中观察到的结果一样。

SDCs数量预测对抗PD-1免疫疗法的反应

为了解释为什么有些患者的SDC比其他患者多，研究人员将肿瘤样本分解成它们的组成细胞，旨在发现其与SDC数量较多的肿瘤中基因表达的差异。结果，研究人员发现，被称为FLT3LG的特异性免疫信号蛋白或细胞因子的表达与SDCs的存在紧密相关。

研究人员发现FLT3LG由另一类称为自然杀伤细胞(NK)的免疫细胞表达。另外，小鼠实验表明，NK细胞能够直接控制肿瘤中SDCs存在的数量。

NK细胞不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还具有和其他免疫细胞交流的能力。研究人员发现NK细胞非常离散和选择性地向SDCs传递细胞因子。

因此，研究人员提出了一个假设：激活的NK细胞在患者肿瘤中能够募集SDCs，使患者对免疫治疗产生更强烈的应答。

NK细胞和SDCs水平与免疫治疗反应具有独特相关性

为了验证假设，该团队分析了临床合作者提供的人肿瘤样品中存在的NK细胞，结果发现：肿瘤中NK细胞的存在与SDCs数量的增加以及患者对PD-1抗体药物的长期反应和总体存活率相关。此外，NK细胞和SDCs水平或可作为潜在的生物标记物，以预测患者能否对免疫疗法产生应答。

Krummel团队为NK细胞联合PD-1治疗的可行性提供了基础试验的依据，为后续NK细胞联合PD-1治疗的临床研究提供理论的支持。

NK细胞+K药治疗晚期肺癌，客观缓解率达36.4%

中国研究团队进行了一项随机临床试验，目的是研究帕博利珠单抗（PD-1抗体，K药）联合NK细胞作为晚期NSCLC的二线或三线治疗的安全性和有效性。2020年2月，JCI杂志公布了这项研究的最新数据！

共纳入109名PD-L1表达阳性患者，所有患者随机分组，A组患者接受帕博利珠单抗联合1~3个疗程的同种异体NK细胞治疗，B组患者仅接受帕博利珠单抗（10mg/kg）的治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

联合治疗后，A组患者的淋巴细胞，尤其是NK细胞的积累显著增加，且肿瘤标记物如癌胚抗原（CEA），细胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）或碳水化合物抗原125（CA125）的水平明显降低。

试验结果表明，A组（联合治疗组）的客观缓解率（ORR）达36.4%，而B组（PD-1单药）的ORR为18.5%，所有反应均为部分反应（PR），联合治疗组的疗效较PD-1单药提升近一倍。

入组患者肿瘤反应率统计

在数据截止时，A组患者的中位总生存期（OS）为15.5个月（图1A），比B组患者更长。在所有亚组中均观察到接受联合治疗的益处（图1B）。在PD-L1表达为50％或更高的患者中，A组患者的中位OS为17.0个月，比B组患者的中位OS更长（图1C）。此外，接受多疗程NK细胞输注的患者的中位OS明显长于仅接受单疗程NK细胞输注的患者（图1D）。

图1研究组和对照组的总生存期对比

A组患者的中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（图2A），优于B组患者。在所分析的所有亚组中，都始终观察到接受联合治疗的益处（图2B）。PD-L1表达为50％或更高的A组患者的中位PFS为7.0个月，比相应的B组患者更长（图2C）。但是，未能检测到接受单次NK细胞输注的患者与接受多次NK细胞输注的患者之间的中位PFS差异（图2D）。

图2研究组和对照组无进展生存期对比

所有不良反应均低于4级，其中2级不良反应占大多数。对症治疗后所有症状均缓解。在这项研究中，未观察到与帕博利珠单抗相关的4级不良反应。2名患者（1.8％）因不良反应停止了帕博利珠单抗治疗。

这是目前所知的第一个研究帕博利珠单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性的临床试验。从结果来看，帕博利珠单抗联合NK细胞提高了先前接受过治疗的PD-L1阳性晚期NSCLC患者的生存率。

结语

研究结果表明，NK细胞的作用不容忽视，激活的NK细胞可以提高PD-1抗体的反应率和癌症治疗的生存率。

目前，帕博利珠单抗和NK细胞联合治疗晚期肺癌的Ⅱ期临床结果已发布，期待能早日挺进Ⅲ期。也期待更多提升免疫治疗效果的方法涌现，给广大患者带来福音。

参考文献：

1.Anaturalkiller-dendriticcellaxisdefinescheckpointtherapy-responsivetumormicroenvironments.NatMed.2018

2.PembrolizumabplusallogeneicNKcellsinadvancednon–smallcelllungcancerpatients.JCI.2020

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。返回搜狐，查看更多

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