大多数HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗包括新辅助双重HER2阻断（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）联合化疗。化疗毒性仍是标准治疗需要面对的一个问题，这促使研究人员评估潜在的化疗降阶方法。根据随机2期ATHENE试验（EudraCT2019-002364-27）的结果，与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和单独化疗相比，阿替利珠单抗（Tecentriq）、表柔比星、曲妥珠单抗（Herceptin）和帕妥珠单抗（Perjeta）新辅助治疗可提高HER2阳性早期乳腺癌患者的病理完全缓解率（pCR）并降低残余癌症负荷（RCB）。

主要研究作者、奥地利萨尔茨堡大学医院内科III系GabrielRinnerthaler副教授在数据介绍时表示：“在单变量逻辑回归模型中，激素受体阳性、围绝经期或绝经前以及组织学非NST（无特殊类型）患者的缓解率较低。体重指数增加的患者缓解率很高。可能是由于每个亚组中的患者数量很少，因此这些数据没有统计学意义，只能作为产生假设的发现。”

GabrielRinnerthaler,PhD

背景

▲阿替利珠单抗

阿替利珠单抗是一种PD-L1单克隆抗体，获批用于治疗PD-L1阳性三阴性乳腺癌患者（TNBC）。IMpassion050试验（NCT03726879）结果显示，在标准化疗和双重HER2阻断中加入阿替利珠单抗未能改善HER2阳性早期乳腺癌患者的预后。然而，多柔比星、表柔比星和伊达比星已被证明可导致免疫原性细胞死亡（ICD）。因此，研究人员假设在免疫检查点抑制剂中加入一种蒽环类药物可以促进协同作用。

▲IMpassion050试验（NCT03726879）疗效数据

(A)ITT（主要终点）、PD-L1阳性（主要终点）和PD-L1阴性（次要终点）人群中的pCR

(B)ITT人群亚组中的pCR

ATHENE试验

研究设计

ATHENE研究是一项开放标签、双臂、单期研究。根据ASCO和CAP指南，该研究招募了58名HER2阳性早期乳腺癌初治患者，至少为cT1c期并伴有0-3个受累淋巴结。患者的ECOG表现状态为0或1，左心室射血分数≥55%。

研究包括两个部分。在第一部分中，患者按照1:1的比例随机分配到2个周期3周/次的无化疗诱导期1200mg阿替利珠单抗联合帕妥珠单抗方案（n=29，TP-A）或帕妥珠单抗和曲妥珠单抗方案（n=29，TP）。第二部分，所有患者在手术前接受了4个周期的阿替利珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和表柔比星治疗（TP-A-E）。手术恢复后，所有患者接受标准抗HER2治疗，激素受体阳性患者接受内分泌治疗。对于没有达到pCR的患者，也推荐进行以紫杉烷为基础的辅助化疗。其中主要终点pCR定义为ypT0/is或ypN0。次要终点包括安全性和RCB。

▲ATHENE研究设计

根据统计计划，pCR至少达到40%才能被认为是阳性试验。对3个人群进行了结果分析：意向治疗人群（均为随机，n=58）、安全人群（均为随机，至少接受1次研究治疗，n=58）和疗效可评估人群（均为随机，至少接受2个周期的研究治疗，并进行pCR评估，n=56）。

基线数据

总共筛查了70例患者，17%的患者未通过筛查（n=12）。在阿替利珠单抗组（TP-A）和对照组（TP）中，分别有1名患者因知情同意退出和研究结束时未进行访视而被排除在最终疗效评估之外。最终入组的58名患者的中位年龄为57岁（范围33-82岁）。大多数患者在随机分组时为绝经后（59%），患有T2（60%）、N0（60%）和2级（48%）疾病。此外，大多数患者肿瘤浸润淋巴细胞≥5%（90%），随机分组时激素受体表达阳性（72%），疾病分期为IIA或更低分期（78%）。

▲基线特征

研究结果

在58例患者中观察到总体pCR率为60.3%（n=35/58；95%CI，47.5%-71.9%）。TP-A组pCR率为65.5%（n=19/29；95%CI，47.3%-80.1%），TP组pCR55.2%（n=16/29；95%CI，37.5%-71.6%），存在10.3%的绝对差异（95%CI，-15%-35%）。

▲总人群及各组的pCR

共有55例患者可评估RCB。总体而言，RCB率为80.0%（n=44/55；95%CI，67.6%-88.4%）。按治疗组划分，添加阿替利珠单抗的RCB率为85.7%（n=24/28；95%CI，68.5%-94.3%），不添加阿替利珠单抗为74.1%（n=20/27；95%CI，55.3%-86.6%），绝对差异为11.6%（95%CI，-9.4%-32.6%）。

进一步分层，RCB0、I、II和III的总体比率（n=55）分别为63.6%、16.4%、16.4%和3.6%。阿替利珠单抗组中（n=28），这些比率分别为67.9%、17.9%、14.3%和0%。仅使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组中（n=27），这些比率分别为59.3%、14.8%、18.5%和7.4%。

PD-L1状态的进一步探索性分析表明，PD-L1阴性（IC<1%）和PD-L1阳性（IC≥1%）人群的pCR率分别为69.2%（95%CI，50.0%-83.5%）和55.2%（95%CI，37.5%-71.6%）。在阿替利珠单抗组中，PD-L1阴性和阳性人群的pCR率分别为73.3%（95%CI，48.0%-89.1%）和58.3%（95%CI，32.0%-80.7%）。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单独使用时，pCR率分别为63.6%（95%CI，35.4%-84.8%）和52.9%（95%CI，31.0%-73.8%）。

▲根据PD-L1表达状态分析的pCR结局

安全性

Rinnerthaler副教授表示没有发现新的安全性信号。至少15%患者出现的不良事件按频率排序为：恶心、腹泻、疲劳、脱发、头痛、寒颤、食欲下降、中性粒细胞减少、便秘、发热、输液相关反应、粘膜炎症、关节痛、皮肤干燥、消化不良和鼻咽炎。

有29.3%的患者发生3级或以上不良事件：阿替利珠单抗组为31.0%，曲妥珠单抗/帕妥珠单抗组为27.6%。

▲不良事件

没有特别关注的3级或以上不良事件（定义为免疫相关不良事件、心脏疾病或输液相关反应）的报道。

结论

Rinnerthaler副教授总结道：“对于HER2阳性的早期乳腺癌，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿替利珠单抗和表柔比星的新辅助化疗降阶免疫治疗方案是非常有效和安全的，值得进一步研究。”

参考文献：

[1]NeoadjuvantAtezolizumab/EpirubicinPlusTrastuzumab/PertuzumabShowsHighpCRRateinEarlyHER2+BreastCancer.https://www.onclive.com/view/neoadjuvant-atezolizumab-epirubicin-plus-trastuzumab-pertuzumab-shows-high-pcr-rate-in-early-her2-breast-cancer

[2]RinnerthalerG,EgleD,BartschR,etal.RandomizedphaseIItrialofneoadjuvantatezolizumabincombinationwithdualHER2blockadeplusepirubicininearlyHER2-positivebreastcancer(ABCSG-52/ATHENE).Presentedat:2023ESMOBreastCancerCongress;May11-13,2023;Berlin,Germany.Abstract123O.返回搜狐，查看更多

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