卵巢病是妇科恶性肿瘤中伤亡率最高的。由于卵巢病的早期症状尚不清楚，难以检测。它们可能看起来像泌尿生殖系统、胃肠道或妇科疾病。超过70%的卵巢病确定时就已经发展到III或IV期。如今，主要的治疗选择是手术切除肿瘤、放疗和化疗，但在缺乏靶向治疗的情况下，患者会出现耐药性和不必要的副作用。根据2012年至2018年收集的数据，卵巢病的五年生存率为49.7%。

免疫疗法彻底改变了病症治疗，在过去二十年中，免疫疗法取得了爆炸性的发展。免疫治疗中使用的临床抗病策略包括基于PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制的治疗。尽管取得了令人鼓舞的结果，但仍有很大一部分病症患者对这些疗法产生了耐药性，或最终产生了耐药性。开展基于其他免疫检查点抑制剂的免疫治疗研究是目前备受关注，也具有新的意义。

卵巢病免疫治疗的成功主要基于减弱免疫抑制微环境、增强效应T细胞的活性以及刺激抗原呈递细胞。T细胞介导的免疫过程是一系列刺激信号和抑制信号相互作用的过程。这些过程促进对外来抗原的适应性反应，并避免自身免疫。在存在免疫检查点的情况下，T细胞感觉到表位指向自己的细胞而不识别，但如果不存在检查点，T细胞会将目标识别为致病性，并发生致命反应。

为了避免T细胞伤亡，许多肿瘤劫持了这种机制。即肿瘤细胞上调免疫检查点，从而降低局部免疫反应，实现免疫逃避。免疫系统和肿瘤细胞之间的相互作用受到肿瘤微环境的强烈影响。微环境包括释放多种类型的白细胞介素、趋化因子和生长因子的多种细胞类型，从而增加肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭性。这降低了药物的生物利用度，并导致肿瘤内的局部免疫系统抑制。慢性抗原刺激，即T细胞衰竭，会导致T细胞功能障碍，是缺乏对病症持续免疫反应的关键因素之一。疲惫、机能失调的状态不一定是永久的。检查点阻断可以通过阻断共抑制受体及其配体之间的相互作用来活化T细胞，从而恢复抗肿瘤免疫。

更多的研究将重点放在基于免疫检查点抑制剂而非PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫治疗上的研究。肿瘤微环境中的免疫抑制因子，如T细胞免疫球蛋白和含黏蛋白域-3(TIM-3)或淋巴细胞活化基因3(LAG-3)，是治疗卵巢病症的免疫治疗的潜在靶点。

迄今为止，对卵巢病症免疫检查点研究多数是针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的。除此之外，TIM-3和LAG-3的表达也与卵巢病症的临床治疗相关，使用抗TIM-3和抗LAG-3治疗卵巢病症，尤其是与其他药物联合使用的情况下，有很大的潜力。

应该注意的是免疫检查点的表达以不同的方式显示。TIM-3表达增高与肿瘤终末期和低生存率有关。例如，Tu等人的模型预测在卵巢病症中，免疫检查点分子，如LAG-3和TIM-3的表达与低生存率相关。PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3的表达与卵巢病症浸润免疫细胞显著相关。TIM-3和LAG-3在很大比例的研究中呈现为与PD-1共表达。LAG-3表达对无进展生存率和/或总生存率的影响尚无定论，需要进一步研究。免疫检查点的共表达和对抗PD-1单一疗法的低反应促进了使用与抗LAG-3或抗TIM-3的联合疗法的发展。除了在卵巢病症中充分研究的PD-1、PD-L1和CTLA-4外，TIM-3和LAG-3表达的作用似乎很有希望。尽管如此，未来还需要进行大型研究，同时考虑其他免疫检查点。毫无疑问，关于免疫检查点，特别是TIM-3和LAG-3的研究需要进一步深入进行。

卵巢病症的免疫治疗特定的肿瘤微环境很可能是卵巢上皮肿瘤中使用单一免疫检查点抑制剂治疗效果不佳的原因。只有大约10-15%的复发性卵巢病症患者使用检查点抑制显示出临床反应。似乎有希望的是，结合两种抗体比单一抗体产生更好的结果。这就是为什么要为潜在的治疗寻找更多的检查点。

迄今为止在国外进行的有关免疫检查点的临床试验包括单特异性和双特异性抗体。例如，针对单个抗原-LAG-3(NCT04611126、NCT03538028、NCT02465060、NCT03365791)的单特异性抗体临床试验。另一方面，双特异性抗体是抗LAG-3、抗PD-1(NCT03219268)、抗LAG-3和抗CTLA-4(NCT03849469)。大多数正在进行的研究都使用抗LAG-3抗体和其他药物。在临床试验NCT04611126中，使用了其他药物，包括过继细胞治疗(ACT)和抗PD-1单抗nivolumab，而NCT03219268联合使用了抗HER2(抗人表皮生长因子受体2)抗体margeuximab。在NCT02465060研究中，除relatlimab外，还使用了nivolumab(抗PD-1)。其他临床试验(NCT03849469、NCT03365791)也使用了抗PD-1共剂，如pembrolizumab或PDR001。最后一种也被称为spartalizumab。但是迄今为止，包括卵巢病症在内的试验结果尚未公布。

基于免疫学靶点的创新药物的引入，不仅可以为治疗病症复发和延长生存期带来希望，还可以尝试彻底治愈患者，尤其是明确可以对免疫检查点抑制剂治疗中显著获益的患者群至关新的。

主要参考文献：

1.KozłowskiM,BorzyszkowskaD,Cymbaluk-PłoskaA.TheRoleofTIM-3andLAG-3intheMicroenvironmentandImmunotherapyofOvarianCancer.Biomedicines.2023Nov5;10(11):2826.

2.Tu,L.;Guan,R.;Yang,H.;Zhou,Y.;Hong,W.;Ma,L.;Yu,M.AssessmentoftheexpressionoftheimmunecheckpointmoleculesPD-1,CTLA4,TIM-3andLAG-3acrossdifferentcancersinrelationtotreatmentresponse,tumor-infiltratingimmunecellsandsurvival.Int.J.Cancer2023,147,423–439.

3.Naing,A.;Gainor,J.F.;Gelderblom,H.;Forde,P.M.;Butler,M.O.;Lin,C.C.;Bauer,T.M.Afirst-in-humanphase1doseescalationstudyofspartalizumab(PDR001),ananti-PD-1antibody,inpatientswithadvancedsolidtumors.J.Immunother.Cancer2023,8,e000530.返回搜狐，查看更多

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