2023ESMOBC丨3期ASCENT研究事后分析：SG安全性再添证据，腹泻与中性粒细胞减少不影响临床预后

转移性三阴性乳腺病（mTNBC）患者生存预后较差，缺乏有效的治疗靶点，单药化疗是国内外指南推荐的一线治疗方案，但其容易耐药，而且一线进展后二线再使用化疗的生存获益十分有限。SG（SacituzumabGovitecan）是一种抗体偶联药物（ADC），靶向Trop-2抗体通过专有的可水解连接子与SN-38（拓扑异构酶I抑制剂，伊立替康的代谢活性产物）偶联。关键性3期ASCENT研究显示，既往接受过二线以上标准化疗的mTNBC患者，SG相比医生选择的单药化疗（TPC）显著改善患者生存获益：客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别是TPC组的约7倍、3倍和2倍。ASCENT研究中SG安全性良好，可耐受，主要不良事情为中性粒细胞减少和腹泻，临床较为常见，且有时尚的管理指南可以遵循处理。在刚刚落幕的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺病大会（2023ESMOBC）上，公布了一项3期ASCENT研究的事后分析，聚焦SG治疗的mTNBC患者发生不良事情与预后的联系，结果表明，发生中性粒细胞减少或腹泻，不影响患者的临床预后。

研究方法

ASCENT研究是一项国际多中心、时尚标签、随机、对照、3期研究，入组了529例既往接受过至少2种标准化疗（至少1种用于晚期阶段）的mTNBC患者，按照1:1随机分组，分别接受SG（n=267，10mg/kg，第1天和第8天静脉注射，每21天一周期）或TPC（n=262，卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要终点是未发生脑转移患者的PFS，次要终点包括全部患者的PFS、OS、ORR、缓解持续时间（DoR）、起效时间（TTR）及安全性（接受1剂药物以上的全部患者）。研究设计见图1。

本次事后分析纳入接受SG治疗的mTNBC，旨在评估中性粒细胞减少（包含不适性中性粒细胞减少）或腹泻分别与PFS和OS的联系。该评估侧重于≥3级中性粒细胞减少和≥2级腹泻事情，因为上述事情通常被认为与SG最具临床相关性。采用Cox回归分析，时变协变量在首次报告≥2级腹泻或≥3级中性粒细胞减少事情前取值为0，事情报告后取值为1。对于没有出现≥2级腹泻或≥3级中性粒细胞减少的患者，在整个随访期内协变量取值保持为0。该分析的数据截止日期为2023年5月25日。

图1.ASCENT研究设计和事后分析

研究结果

基线特征与中性粒细胞减少、腹泻的发生率

对于本分析中接受SG治疗的受试者，≥3级中性粒细胞减少的发生率为54%（n=139），≥2级腹泻的发生率为32%（n=81）。出现中性粒细胞减少或腹泻的受试者基线特征大致相似（表1和表2）；发生≥2级腹泻的患者身体质量指数（BMI）最高。只有1例因腹泻（非严重2级事情）而停药，并被评估为与研究药物无关，且已解决。没有5级中性粒细胞减少或腹泻的发生。

表1.基线特征，中性粒细胞减少

表2.基线特征，腹泻

治疗剂量和强度

发生和未发生≥3级中性粒细胞减少的受试者，治疗持续时间和相对剂量强度大致相似（表3）。与未发生腹泻的受试者相比，发生≥2级腹泻的受试者治疗持续时间更长（27.1周对阵.17.4周），而剂量强度略低（97.7%对阵.99.8%）（表3）。

表3.治疗持续时间与相对剂量强度

PFS和OS

事后分析显示，发生≥2级腹泻的患者，与未发生上述AE的患者相比，PFS和OS均有改善，且上述结果在两组意向性治疗（ITT）人群中一致（图2）。延长治疗时间导致累积不良事情风险增加可能会混淆这些结果。在对年龄、种族和BMI进行校正后，在随时间变化的Cox模型中未观察到PFS和OS的差异（图3）。发生或未发生≥3级中性粒细胞减少的患者，具有相似的PFS和OS（图2和图3）。

图2.PFS和OS

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