转自：注册圈

01

IND申请

Q：（上海-RA-YvonneRen）：1类化药，制剂在境内生产，原料药在境外生产，原料药当时是通过一般化学品进口进来的，现在制剂准备在国内申请IND，模块一里需要放哪些证明性材料？

A：如果没有登记，那需要把原料药的资料一并提供，和制剂一同申报。可以参照CDE发布的M4模块一行政文件和药品信息准备相关文件。

02

包材变更

Q：（新新）：水丸品种包装材质打算由原来“聚酯/镀铝/聚乙烯”复合膜，变更为“聚酯/铝/聚乙烯”复合膜，直接接触药品的包装材质都是“聚乙烯”，只是夹层由原来的“镀铝”变成了“铝”，请问这种情况的包材变更是不是按照微小变更的申请事项走就可以了？

A1：（北京-研发）：非无菌固体制剂，按指导原则是微小的，但是相关工作要做的。

A2：（广东QA浩）：先做稳定性，证明稳定性无明显差异或更优，可以按微小变更做年报。

03

临床病例数

Q：（张佩雯）：突破性治疗药物研究中，对于临床试验病例数有具体要求么，查了指导原则没有查到，这个可以在哪能查到呢？

A：（临床研究高玉龙）：目前只有罕见病的病例数可以沟通，其他都要符合疾病统计学的差异性吧，突破性是体现在疗效还是方法？

Q：（张佩雯）：是体现在疗效，和现有治疗手段有优势。

A：（临床研究高玉龙）：疗效有优势那病例数不会多，建议关注一下安全性研究的最低暴露量要求，这个和病种、人群、药理毒理数据都有关系，不好说具体数量的。

04

储存时限

Q：（走由）：一个注射剂的工艺验证，药液储存时限，方案里面设计了24h。工厂漏检了其中一个批次24h，这种情况申报的风险大吗？

A1：（质量-邢小康）：方案设计24h，实际验证确认应超过24h，如果几批超过24h之后的检验都做了，且符合，那问题不大。实在不行，根据少于24的数据，缩短储存时间规定。规范调查处理。

A2：这种情况比较麻烦，工艺验证方案和报告不一致了；企业要做好评估。建议漏检的那批次24h之后的尽快补做。

05

辅料型号

Q：（紫韵心情-注册-河北石家庄）：我们公司即将申报的一个品种，有几个辅料如乳糖、微晶纤维素有内加、外加，并且使用的是不同型号的，这种情况申报资料、生产工艺信息表里的辅料名称怎么体现呢？要与登记平台上的名称一致吗，但是登记平台上的名称没有区分型号。

A：（123）：这种情况最好把型号写出来，然后在表格下面加个备注，你处方中某个辅料用到了某个登记号下的两个规格，为了区别同一登记号下的不同型号。

06

质量标准制定

Q：（HenryRAHN）：国内仿制药选用未进口原研作为参比制剂，国内同时存在进口原研，有进口注册标准，3.2.P.5质量标准制定的时候，是否同时需要参考进口注册标准呢？

A1：（铃儿-药品注册-上海）：如果不一致，应当用数据说明，如杂质比原研少，除非处方、工艺一模一样，仿制药质量不能满足原研的要求那就尴尬了。

A2：建议参考进口注册标准，仿制药质量不得低于原研药。

07

微生物检验

Q：（广州注册小小晓）：EP微生物检验用到一个NeutralizingFluidacctoPh.Eur.+3%Tween80，这里的NeutralizingFluid具体是指什么？在EP哪个章节有？

A1：（ZhangYing）：就是字面意思，它是说如果处方中有一些成分如果对测试有干扰可以加中和液洗去或者中和这些成分。中和液药典有推荐的，如果不合适也可以自己开发。

A2：（广州-仿制药项目-野客）：EP好像是用：Neutralising，而不是Neutralizing。2.6.12MICROBIOLOGICALEXAMINATIONOFNON-STERILEPRODUCTS:MICROBIALENUMERATIONTESTS.

08

核查申请

Q：（成都-RA-Shiena）：如果涉及注册核查，如何提出向核查中心提出核查申请？这时登录核查中心需要登录什么账号吗？

A1：（江苏科本-注册）：需要登录CFDI核查中心网站登陆账号。

A2：申请人在国家药品监督管理局食品药品审核查验中心CFDI药品申请人之窗注册账号，然后登录进入账号提交资料进行申请，没有账号的话最好在上市申报资料提交前注册完成。

09

注册分类

Q：（飞飞）：仿制药申报是三类还是四类，是根据原研有没有进口还是按照国内是否有临床数据来划分？

A：（北京-研发）：原研药品境内是否上市。

10

IND补充资料

Q：（ss）：IND阶段会有发补吗？

A：（北京-注册-幽兰）：IND阶段没有发补，专业审评问询函不属于发补。后续如果发生异议，也只按照你最初提交的IND资料来评判，后续提交的任何资料不作为评判依据。

11

辅料变更

Q：（雪）：口服固体制剂处方中去掉一种辅料属于哪类变更，按占比是微小，但是是从有到无？

A1：（北京-注册-刘）：也得看辅料在处方中的作用，对溶出有影响的肯定不是微小了。

A2：（江苏～QA～Z）：我觉得主要还是看企业自己根据工艺进行风险评估吧，看对该变更对产品的影响性大小，看对产品安全性、有效性、质量可控性的影响，做全面的评估，再无法确定的就是和省局进行沟通了，看省局的意见。

A3：已上市品种参见国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第15号）；IND期间参见22号文。

12

刻痕研究

Q：（任霞）：制剂的刻痕的研究这部分，写到药学资料的哪里呢？制剂还是分析呢？

A：（山东-注册-三碗不过冈）：分析，写到质量控制部分就行。

13

无菌注射剂辅料

Q：（四川-注册-vivian轩）：口服级别辅料用在非终端灭菌的无菌注射剂里面，要怎么操作？

A：（上海-冯新宇-打杂）：两种情况，第一种是市面上没有注射级的，说明然后加测无菌内毒。第二种是市面上有就必须得换了。

14

基毒控制

Q：（成都-国际注册-Angel）：仿制原料药成品控制超过3个2类或3类基毒，是否还需要在原料药的质量标准中建立一个基毒的总杂限度？

A1：（成都-注册-Shiena）：按照ICH的要求，应该要。

A2：（陆大笨）：3类先做Ames，阳性是2类，阴性是5类。软件评估之后，3类需要进一步通过Ames实验来区分，要么直接当2类处理了。

15

参比制剂变更

Q1：（山东-注册-夏一个夏天）：公布的参比制剂目录里的参比制剂持证商发生变更，我们想做仿制药，需要重新提交参比制剂遴选资料吗？

Q2：（上海注册-老徐）：同问，我们的参比是商品名变更。

A：（LIANG）：都需要。

Q2：（上海注册-老徐）：那么，就属于重新提交，而不是变更对吗？

A：（LIANG）：对，是需要重新提交的。

16

贮藏条件

Q：（芬妮）：参比储存条件写的是【常温保存】，我们之前定的常温，长期稳定性也做的25度。今年3月新出的说明书撰写指导原则要求明确具体的温度，这个已经在执行了吗？按照这种情况是怎么写比较合适，【不超过25度保存】？按照中国药典，常温是10-30度。如果按照上面的撰写指导原则，我们的标准就只能写不超过25度。那不就是储藏条件比参比差？那是不是还得加做至少30度的长期稳定性？

A1：（=^_^=）：我们批下来的，要是做的长期是25度，贮存条件都是不超过25度；长期做的是30，可以常温保存。

Q：（芬妮）：有没有参比是常温，批25的？

A2：（张岩）：会的，我们的没有发补，参比制剂是室温，自制制剂做了25℃的稳定性试验，老师给的贮藏条件是不超过25℃，这个也要结合一下中国药典的贮藏条件。

17

参比制剂稳定性

Q：（上海注册-老徐）：参比可以不做稳定性吗，参比拿到手往往距离生产日期几个月，觉得做稳定性意义不大？

A1：（张岩）：确实有这个疑虑，我们一般用的参比都是最新效期批次的，或者稳定性做到参比的效期末，就不再做了。

A2：（LIANG）：这个就是，如果你的自研质量很好，稳定性期间杂质不怎么增长，那参比做不做都可以的。但是如果自研稳定性不好，同时参比的也不好，那参比的杂质增长趋势，可以给我们的质量标准有关物质的限度制定提供借鉴意义的。

A3：一致性评价120号文中是有关于参比稳定性要求的。

18

起始物料

Q：（四川-注册-vivian轩）：原料工艺是对苯环上的基团进行取代和修饰。那就这个取代苯环算起始物料吧？后面修饰用的物料按试剂控制吗？

A：（江苏-RA）：如果后面的试剂组成了原料药的重要结构片段，CDE也会让你按照起始物料控制的。

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稳定性考察

Q：（婷婷昱力）：哪个指导原则中规定了玻璃容器稳定性考察要进行正置和倒置的？

A1：（明明）：考察条件需充分考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件，为了尽可能保证溶液与玻璃容器底部应力环部位和肩部接触，对于注射液，可采用容器正立和倒置的方式进行分别试验。

A2：（丹萌）：9402生物制品稳定性试验指导原则：

Q：（婷婷昱力）：那对于化药注射液，采用安瓿瓶包装，这种需要进行倒置考察吗，安瓿瓶通体材质应该是相同的？

A1：（明明）：国家食品药品监督管理总局关于发布化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)的通告(2015年第40号)。

A3：ANDAs:Stabilitytestingofdrugsubstancesandproducts及其问答；国家食品药品监督管理总局关于发布化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）的通告（2015年第40号）等。

20

中药投料量

Q：（上海+中药注册+春夏）：已上市生产的中药品种，采用批准的处方投料，比如制成1000粒的量，在实际生产过程中，相同的投料量会出现制成1200粒，或者1300粒的情况么？这种情况该怎么办呢？

A1：（王康）：用辅料调整下。

A2：（珠海+中药研发+LonnyC.）：不能做成1200、1300，不然服用饮片量就变了，调整辅料做到1000粒。

Q：（上海+中药注册+春夏）：整个制备工艺没有辅料加入呢？生粉加部分药材提取干燥打粉混合。

A1：（王康）：严格控制药材和参数，一定要做到1000。

Q：（上海+中药注册+春夏）：不同药材批次出膏率会有差异，如果想要控制制成1000粒，就要控制药材的标准，感觉很难啊。

A3：（江苏-中药-柳山莨菪子）：1，加强原料的内控标准，有时会出现浸出物很高也并不是什么好事。2，进行提取物的投料调配研究，这个是制药工艺的核心。投料时，根据各批次的药材检测指标，多批次调配投料。

21

文件超链接

Q：（Kbb水星银）：资料附件超链接时候，PDF资料能不能超链接文件夹（文件夹里多个附件）？

A：（注册圈-江小白）：不可以。

22

包装标签

Q：（芬妮）：四类报产模块1里面的包装标签，就是批准上市必须使用的标签样式吗？可以不一样吗？如果不一样，需要走哪些申请流程？

A1：（上海注册-老徐）：走变更，应该是微小。

A2：（南京-注册-Emma）：4类上市后应该是需要加一致性评价logo的，许多省局需要按照中等变更备案，申报资料里标签可以是信息较全的简化版本，上市后图案颜色等等可以随一致性评价一起备案。

A3：模块1里面的包装标签与批准上市使用的标签文字内容需一致，版式、颜色和图案等可以上市后重新做。

23

提交资料说明及声明

Q：（天方夜谭+注册+浙江）：原辅包补充资料注意事项中“提交资料说明及声明”这是写一块还是分开写？药品审评中心补充资料工作程序（试行）最后一页还有个声明模板？

A：（山东-注册-沐梓）：说明和声明分开写。

24

生物制品IND申报

Q：

（北京-生物制品-筌）：对于生物制品1.物料入厂检测，目前如果只做了完全培养基的入厂检测（无菌，内毒素，支原体），是否满足IND申报需要。其它的像因子，冻存液之类的入厂检测可否在IND阶段之后完成入厂检测？

2.IND申报材料中是否需要提交关于厂房的验证报告（例如级别布局，粒子，微生物等等相关验证报告）？

A：（注册圈）：（1）需要结合品种情况进行评估，一般情况下物料入厂检测，目前如果只做了完全培养基的入厂检测（无菌，内毒素，支原体），是可以满足IND申报需要的。

（2）IND申报材料中没有明确规定要提交关于厂房的验证报告。

25

首批检测

Q：（北京-注册）：创新药拿到批件后首次销售，首批样品需在中检院做检测吗？

A：（注册圈）：没有明确法规规定需要这么做，一般情况下，上市后要进行GMP符合性检查，检查时进行抽样，该样品需要中检院做检测。

26

生产许可证

Q：（北京-注册-荣美子）：对于持有人是研发机构B证的NDA注册申报受理时，有要求受托企业的《药品生产许可证》必须含标示C且具备相应生产范围，或以文字内容标注相应受托生产范围？受托企业有相应的生产范围，没有标识C的话能通过受理不？之前发的受理审查指南是征求意见稿，还没生效。

A：（注册圈）：持有人和受托生产企业都需要在生产许可证上增加拟NDA品种信息，受托生产企业是C证，在其副本事项项下会写明相关信息。这个必须得有，否则受理的时候不好办。

27

给药器具

Q：（麻辣小龙）：口服溶液配的给药器具，如量杯或口服给药器，可以关联审评吗？还是要走医疗器械，申报的时候要提供相关证明性文件？总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号）里，实行关联审评审批的药包材和药用辅料范围没有量杯和给药器，但是量杯和口服给药器都是有登记的？

A：（注册圈）：可以关联审评，申报的时候按内包材提供相关资质文件，制定相应标准，控制微生物。

28

原料药变更

Q：（颖英）进口原料药有重大变更发生，要报补充申请，除按照变更法规整理相关的变更资料外，是否还需要整理变更后的全套登记资料（含模块3和模块2）？此原料药是原有批准文号的品种，CDE自动给转了登记号的，未按照新登记要求提交过基线资料。

A：（注册圈）：未按照新登记要求提交过基线资料，需要整理变更后的全套登记资料。

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