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氧气是一切需氧生物生存的基本条件。当缺乏氧气（缺氧）时，健康细胞成长受到限制。但令人惊奇的是，缺氧却是90%的实体瘤中广泛存在的一种特质，而且缺氧这种特征与肿瘤的增殖、分化、血管生成、能量代谢以及癌症的耐药性发生、患者预后较差密切相关。

但当氧气含量在生长中的肿瘤中下降时，缺氧就会激活一种名为HIF1（缺氧诱导因子）的基因，并通过发挥其转录调节因子的作用，降低乃至关闭线粒体中的耗氧过程，尤其是氧化磷酸化，从而使得糖酵解成为癌细胞主要的能量产生方式。

2019年的诺贝尔生理学或医学奖，正是颁发给了HIF1通路的三位奠基人。

然而，科学家对于肿瘤细胞是如何响应低氧环境的仍知之甚少。此外，绝大多数关于缺氧调节基因表达的研究都是在体外环境下进行的，可能并不能模拟肿瘤细胞缺氧的真实情况。

缺氧是导致癌细胞不断肆虐的元凶

近日，约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员在NatureCommunications杂志发表了题为：Fate-mappingpost-hypoxictumorcellsrevealsaROS-resistantphenotypethatpromotesmetastasis的研究论文。

该研究构建了二维和三维的组织系统和活体动物实验，充分表征了缺氧细胞在癌症发展至转移过程中的命运。研究表明，在体内经历肿瘤内缺氧的细胞与体外暴露于缺氧环境的细胞具有不同的基因表达模式。体内暴露于慢性低氧环境赋予癌细胞以增强的侵袭、转移和ROS耐药的表型，从而在血液中再充氧时促进其存活，并更有可能扩散到远处的组织。

在该项研究中，研究人员发明了一种双载体缺氧命运映射系统来永久标记缺氧细胞，并跟踪它们在肿瘤发生过程中的命运。载体1包含一个改造的Cre基因（添加一个HIF调控的氧依赖的降解域(ODD)）。载体2表达一个红色荧光报告蛋白(DsRed)，其终止密码子位于一个绿色荧光蛋白(GFP)基因编码前的串联loxP位点。在缺氧条件下，HIF导致Cre的转录激活，Cre切掉DsRed基因，导致永久性的GFP表达。

研究团队使用荧光激活细胞分选技术捕获红色或绿色（缺氧）乳腺癌细胞，然后进行RNA测序。发现,在肿瘤内细胞经历了缺氧诱导后，许多基因表达水平升高,包括整合素α10(ITGA10)和血浆铜蓝蛋白(CP)，但是在体外暴露于缺氧的肿瘤细胞中却没有发现这种现象。这种肿瘤内缺氧的细胞的基因表达模式似乎可以帮助细胞在进入血流时抵抗氧化应激。一些肿瘤细胞即使在重新充氧后，仍保留了部分“低氧记忆”的遗传标记。

这些发现还表明，这些经历低氧后的细胞形成肺转移的可能性是其六倍，这表明缺氧会增强其转移能力。

癌细胞适应低氧水平时趋于变得更具侵略性，令人惊讶的是，即使在血液中重新供氧，原发性肿瘤中暴露于低氧的细胞仍保持其侵袭性。

“改造”缺氧微环境的重要性

植物生长需要营养丰富的土壤和水源，缺少了土壤和水源，植物就会枯死。肿瘤生长也需要良好的周围微环境。

曾两次获得诺贝尔奖的德国生理学家奥托·瓦尔堡(Otto.Warburg)，早在100多年前就提出一个假说：癌症的产生是由于细胞缺氧，糖无氧酵解增强加上氧消耗量降低造成的。对这个后来被称之为瓦尔堡效应，长期以来有着无休止的争论。争论的焦点是缺氧和糖酵解增加到底是癌症的起因抑或后果，但不争的事实是：缺氧与癌症发展密切相关。

目前有证据认为，癌细胞发展的初始阶段处于慢性缺氧状态。氧气不足会促使癌细胞转换其葡萄糖代谢方式，释放更多乳酸，使癌细胞周围环境趋于酸性，从而产生以下四种后果：（1）阻止癌细胞自发性凋亡；（2）增加癌细胞恶性程度；（3）促进癌细胞转移；（4）抑制免疫细胞尤其是自然杀伤细胞功能。

2008年,美国波士顿大学生物学教授弗里德认为，既然发现癌细胞具有糖发酵的缺陷，就提示我们可以针对这一弱点，在不伤害正常细胞的情况下抗癌。因此，给病人充足氧气，也许可作为癌症最简单的“无药”疗法。（目前临床上采用的“三氧疗法”即是通过提高血氧饱和度，增加肿瘤组织内氧和度，抑制癌细胞的侵袭力。）

关于氢氧混合吸入的思考

前述，我们谈的是改善缺氧对于控癌的重要性。

事实上，除了缺氧，癌肿微环境中至少还有三大因素促进癌细胞生长，那就是炎症、巨噬细胞和免疫细胞。对肿瘤微环境中这些因素采取干预措施，可抑制肿瘤的进展。

氢气，作为一种医学气体，已被证明有抗氧化、抗炎症效应，而癌症的发生和进展与氧化和炎症有密切关系，目前已经有研究表明氢气可以控制肿瘤细胞的增殖、迁移，抑制肿瘤干细胞的再生能力及肿瘤血管生成。因此，氢气可能对癌症发挥控制作用。此外，新近发现氢对人体免疫功能有调动作用。

氢气对癌症作用的研究始于1975年。美国Baylor医学院和A&M公司的Dole等在《科学》(Science)上首次报道了氢气对癌症的作用。他们以无毛白化小鼠为对象，通过紫外线照射诱导皮肤鳞状细胞癌后，观察八个大气压下氢气的作用。结果令人惊讶:肿瘤缩小，部分脱落消失，达到了治愈的效果。这一历史性研究中，所使用的是97.5%氢气和2.5%氧气的混合气。

因此，根据这个特点，我们有理由相信，提供氢气的同时给予一定量的氧气，对癌细胞的抑制可能有协同作用，这值得进一步研究和探索。

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