一、背景

叶酸结合蛋白被分为还原型叶酸载体（reducedfolatecarrier,RFC）和叶酸受体（folatereceptor,FR）两类。其中，FR家族是通过糖基磷脂酰肌醇（glycophosphatidylinositol,GPI）锚定于细胞膜的单链糖蛋白，能够结合叶酸并通过内吞作用转运叶酸进入细胞。FR有ɑ、β、γ三个亚型，分别由基因FOLR1、FOLR2、FOLR3编码。FRɑ的研究最为广泛，编码FRɑ的基因FOLR1由7个外显子和6个内含子组成。FRɑ主要在上皮来源的肿瘤组织中高表达，在正常组织中不表达或者表达量非常低，对叶酸具有高亲和力，而对还原型叶酸亲和力较低。研究表明，FOLR1在72-100%的间皮瘤患者，35-68%的三阴性乳腺癌癌患者，76-89%的卵巢癌患者和14-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达[1]。

图1.FRɑ在不同类型癌症及相关良性组织中的表达[1]

二、相关靶向药物

自90年代叶酸受体α（FRα）被发现以来，由于其在正常组织中表达较少，但在多种肿瘤或癌组织中过表达的特点，被认为是一个理想的成药靶点，一些顶级药企早已开展FRα靶向小分子偶联药物或单抗药物的开发。然而，如卫材开发的人源化单抗farletuzumab，和Endocyte公司研发的小分子偶联药物Vintafolide，这些药物均宣告临床失败，纷纷折戟。

2018年，以第一三共为代表的药企在第三代ADC药物取得突破后，ADC成药技术引爆了全球医药圈的竞争，FRα自然也是一个重要研发靶点。其中，ImmunoGen公司的ADC药物ELAHERE®（mirvetuximabsoravtansine-gynx，MIRV，研发代码：IMGN853、HDM2002）是目前研发进度最快的，2022年底FDA已加速批准其上市，用于治疗FRα阳性、耐铂上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。2023年ASCO年会上公布了MIRV在卵巢癌III期临床研究MIRASOL中的研究数据。MIRASOL是一项随机Ⅲ期实验，旨在比较MIRV与表混化疗在PROV患者的疗效和安全性。研究纳入453例FRα高表达（≥75%肿瘤细胞2+及以上强度表达）的PROC患者随机分配至研究组-MIRV治疗组和对照组-研究者选择的化疗组（可选方案包括紫杉醇、阿霉素脂质体或拓扑替康）。该研究在主要和关键次要终点上达到了统计学显著的结果，包括PFS、ORR和OS。与标准化疗相比，MIRV组的中位PFS为5.62个月（vs3.98个月），ORR为42.3%（vs15.9%），完全缓解（CR）率为12%（vs0%）[2]。

此外，卫材也将farletuzumab单抗与毒素艾日布林开发成ADC药物MORAb-202。根据已公布的临床数据，MORAb-202在治疗FRα阳性晚期实体瘤患者的I期临床研究中，其对晚期实体瘤患者ORR（客观缓解率）高达45.5%，其中1位患者获得完全缓解[3]。

随着FRαADC的成药性得到证实，FRα靶点再次变得炙手可热。除ADC外，双特异性抗体、CAR-T等不同领域都有靶向FRα的新药处于临床开发阶段。

表1.部分FRα靶向创新药物

三、迈杰医学助力FRɑ伴随诊断

尽管成药方式不同，但理论上，FRα靶向药物都通过药物与肿瘤表面的叶酸受体ɑ结合而发挥作用。因此，往往需要通过检测患者肿瘤样本中FRα的表达情况，筛选出更可能获益的群体参与药物临床研究，否则可能无法达到临床重点。如2019年3月1日，MIRV在作为单药疗法、治疗铂耐药卵巢癌的III期临床试验中未能达到主要终点，但ImmunoGen发现，在表达中度或高水平FRα的患者中，与化疗相比，MIRV组患者呈现出更高的ORR（24%vs10%）。因此，在之后的SORAYA单臂临床试验中，ImmunoGen将FRα高表达作为患者入组标准。该试验达到主要研究终点，确认的ORR为32.4%，中位缓解持续时间为5.9个月，其中5例完全缓解[4]。这才使得该药物起死回生。

图2.FRα靶向药物类型及作用机制[1]

目前，迈杰医学已成功开发一款叶酸受体ɑ（FRɑ）检测试剂（基于免疫组织化学法），该检测试剂采用Leica叶酸受体ɑ抗体作为主要原材料，已获得Leica授权，双方将就开发、注册和商业化等方面展开广泛合作。迈杰医学已与多家创新药企达成合作，共同推进FRɑ靶向创新药物的研发以及相关伴随诊断产品的开发、注册。

参考文献

1.Scaranti,M.,etal.,Exploitingthefolatereceptoralphainoncology.NatRevClinOncol,2020.17(6):p.349-359.

2.Elaheredemonstratesoverallsurvivalbenefitinthephase3MIRASOLtrialinpatientswithFRα-positiveplatinum-resistantovariancancer.Newsrelease.May3,2023;Availablefrom:https://investor.immunogen.com/news-releases/news-release-details/elaherer-demonstrates-overall-survival-benefit-phase-3-mirasol.

3.First-in-HumanPhase1StudyofMORAb-202,anAntibody–DrugConjugateComprisingFarletuzumabLinkedtoEribulinMesylate,inPatientswithFolateReceptor-α–PositiveAdvancedSolidTumors.June18,2021;Availablefrom:https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/03/1078-0432.CCR-20-4740.

4.Matulonis,U.A.,etal.,EfficacyandSafetyofMirvetuximabSoravtansineinPatientsWithPlatinum-ResistantOvarianCancerWithHighFolateReceptorAlphaExpression:ResultsFromtheSORAYAStudy.JClinOncol,2023.41(13):p.2436-2445.

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