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大部分想减肥的人对脂肪细胞可谓“恨之入骨”，但千万不要小看它，除了保温与缓冲，脂肪细胞竟然还有抑制癌细胞转移的功能。

这篇38分+的Cell子刊的论文”GainFat—LoseMetastasis:ConvertingInvasiveBreastCancerCellsintoAdipocytesInhibitsCancerMetastasis“，让我们对脂肪细胞的了解更近一步，同时为肿瘤的治疗提供了新思路。

背景介绍

上皮-间充质转化(Epithelial-mesenchymaltransition,EMT)在癌症细胞可塑性方面发挥了重要作用，通过去分化等信号过程使癌细胞逃脱化疗和靶向治疗，促进肿瘤细胞的侵袭。其逆转，间充质-上皮转化(Mesenchymal-epithelialtransition,MET)已被证明有助于播散性癌细胞在远处器官中的转移性生长。因此，EMT与MET之间转换的窗口期可能是癌症治疗的好时机。

文章思路

文章结果

1.EMT模型的建立及验证

第一个实验系统，作者使用Py2T上皮性肿瘤细胞（MMTV-PyMT转基因小鼠乳腺肿瘤），在体外经TGF-β处理后发生可逆EMT转化为Py2T-LT细胞。

第二个实验系统，作者使用MTflECad细胞（来源MMTV-Neu转基因小鼠乳腺肿瘤上皮），细胞在Cre重组酶介导的E-cadherin消除后发生EMT转化，成为MTΔECad细胞，代表具有肿瘤干细胞特性的小鼠乳腺肿瘤细胞的不可逆EMT模型。

2.诱导癌细胞成为脂肪细胞

3T3-L1细胞（脂肪前体成纤维细胞）在胰岛素、地塞米松和罗格列酮的诱导下可以分化为脂肪细胞。作者使用胰岛素、地塞米松、罗格列酮等对间充质癌细胞(MTΔEcad，Py2T-LT，MES)和上皮癌细胞(MTflEcad，Py2T，EPI)进行诱导。

为初步验证诱导效果，作者将诱导形成的细胞与3T3-L1脂肪细胞进行对比，通过观察荧光尼罗红的脂滴和脂肪生成调节因子C/EBPα来评估脂肪细胞的生成情况，对比发现一致性较高，提示诱导效果较好。

3.验证癌细胞诱导为脂肪细胞后的功能

接下来，作者发现在两种细胞中脂肪细胞特异性标志物C/EPBA、PPARγ2和脂肪酸结合蛋白4的表达相似，且两种细胞的RNA测序数据热图也高度相似，提示癌细胞来源的脂肪细胞与正常脂肪细胞相似度极高。

转分化为脂肪细胞的MTΔECad细胞几乎完全丧失了增殖能力，在癌源性脂肪细胞中，致癌基因的表达降低，抑癌基因的表达增加。提示癌细胞被诱导成为脂肪细胞后，其增殖与侵袭能力都大大下降。

4.EMT和TGF-β信号调控癌细胞脂肪形成

TGF-β抑制MTΔECad细胞转化为脂肪细胞，而用曲美替尼抑制MEK/ERK的激活，即使在TGF-β存在的情况下也能使间充质癌细胞分化。提示抑制TNF-β诱导的MEK-ERK信号可以使EMT来源的癌细胞高效成脂，曲美替尼是诱导癌细胞转化为脂肪细胞的关键药物。

5.体内肿瘤细胞直接转化为脂肪细胞

为评估脂肪生成的程度和对肿瘤侵袭的潜在影响，对肿瘤的组织切片进行了Perilipin染色，量化肿瘤边缘显示，联合治疗组的肿瘤侵袭性显著降低。提示体内诱导肿瘤细胞分化为脂肪细胞来抑制肿瘤的发展是可行的。

6.诱导脂肪细胞形成抑制肿瘤侵袭和转移

为评估侵袭性癌细胞的成脂分化治疗是否会抑制其转移生长，作者利用小鼠移植瘤模型，用罗格列酮、曲美替尼进行治疗，结果显示联合应用显著抑制肿瘤侵袭。将不同给药方案处理的小鼠组织学肺切片中肺转移的数量和相对面积进行对比，对照发现联合治疗组中肺转移几乎完全消除。提示肿瘤细胞在药物的作用下分化为脂肪细胞后，侵袭与转移均减弱。

7.临床前患者相关环境中的成脂治疗

为测试诱导脂肪生成治疗的长期效果，作者构建了患者来源的异种移植小鼠模型（三阴乳腺癌）。与对照组相比，联合治疗组对转移形成和生长有明显的抑制作用。提示罗格列酮和曲美替尼联合治疗可以特异性地针对可塑性增强的癌细胞，并诱导它们转分化为脂肪，以此来抑制肿瘤的转移和侵袭。

文章总结

本文提出在EMT与MET之间的恰当时机将肿瘤细胞诱导成为脂肪细胞，并通过RNA测序、细胞因子监测等一系列对比来确定脂肪细胞诱导成功，观察确定癌组织来源的脂肪细胞可以明显抑制肿瘤的转移与侵袭，体外、体内进行机制验证，最后在构建的三阴性乳腺癌模型中再次成功验证罗格列酮/曲美替尼组合疗法诱导形成的脂肪细胞对于抑制肿瘤的作用，验证严密，逻辑清晰，文中方法学也值得借鉴学习。

近年来，脂肪细胞与肿瘤细胞之间的关系成为了新的研究热点，另一篇2020年发表在cell子刊的文章DietfatssuppresstheperitonealseedingofcolorectalcancercellsthroughtheTLR4/Cxc10axisinadiposetissuemacrophages同样揭示了脂肪细胞在抑制肿瘤转移的作用机制。

如果你还在为肿瘤细胞的研究切入点而烦恼，不妨借鉴一下这些让肿瘤细胞转化为脂肪细胞的思路，也许就会打开新世界的大门哦。

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