神经系统除了调节发育中组织干细胞和前体细胞群，也在肿瘤发生、发展和转移扩散中扮演类似的关键作用。神经系统活动可以调控癌症的发生，并有力地影响癌症的进展和转移。同时，癌症也会重塑和劫持神经系统的结构和功能。

2023年6月14日，美国斯坦福神经病学与神经科学系的RebeccaMancusi1&MichelleMonje在Nature上发表的综述，深入探讨了神经系统与癌症的互作，涵盖了“癌症神经科学”这一新兴领域中神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、雪旺细胞和周围神经之间的局部和系统相互作用，以及这些相互作用对癌症发生、进展、肿瘤免疫微环境和转移的影响。

一

神经活动驱动胶质瘤的发生和发展

中枢神经系统的活动调节发育和细胞可塑性，典型的神经元活动包括成熟电化学突触的神经递质释放和随后的膜去极化，导致电压依赖性钙内流，从而影响一系列细胞功能。正是在神经元活动调节大脑发育和可塑性的背景下，人们探索神经元与脑癌的相互作用。在儿童和成人中最常见的原发性脑癌是胶质瘤（gliomas），它含有异质性肿瘤细胞，包括少突胶质样细胞和星形胶质细胞样细胞亚群。大多数形式的胶质瘤起源于少突胶质细胞谱系中的干细胞和前体细胞。

神经元活动影响少突神经胶质细胞前体细胞（oligodendrocyteprecursorcells，OPCs）有丝分裂，表明髓磷脂可塑性的失调或“劫持”机制可能促进了这种破坏性的原发性脑癌的恶性细胞增殖。同样，在神经纤维瘤病1型（NF1）基因鼠模型中，光遗传激活视网膜神经节细胞可促进胶质瘤的生长。事实上，在临床前模型中，神经元活动促进高、低级别胶质瘤亚型的增殖和生长。

图1：中枢神经系统中神经元-胶质瘤的互作

视觉体验例如光，会引起视网膜神经节细胞的活动，其轴突构成视神经。视神经活动促进NLGN3扩散，从而调节与肿瘤易感综合征NF1相关的低级别胶质瘤的发生、生长和维持。此外，气味刺激嗅觉受体神经元向嗅球中的簇状细胞（一种神经元亚型）发出信号，后者以嗅觉体验和神经元活动依赖的方式分泌IGF-1，诱发小鼠嗅球高级胶质瘤的发生和生长。

图2：感官体验与癌症

二

神经活动调控胶质瘤的机制

神经元活动通过调节旁分泌生长因子包括突触蛋白神经素-3（NLGN3）、IGF-1和BDNF的分泌，神经元-胶质瘤细胞之间突触介导的电化学通讯，以及钾诱发的胶质瘤电流，促进胶质瘤的进展。这些电化学信号在胶质瘤-胶质瘤间隙连接耦合网络中被放大，该网络还可以放大和同步肿瘤细胞网络中的去极化电流。

旁分泌信号机制是神经元活动调节胶质瘤生长的一个重要机制。肿瘤微环境中，神经向肿瘤或基质细胞传递的局部旁分泌信号调节肿瘤的生长和侵袭。神经元活动通过调节旁分泌生长因子，包括NLGN3、IGF-1和BDNF的分泌，促进胶质瘤的增殖。在缺乏NLGN3的情况下，胶质恶性肿瘤的进展会停滞。NLGN3的mRNA和蛋白的表达水平与成人胶质母细胞瘤患者的生存率呈负相关。基于这些临床前研究结果，NLGN3靶向治疗小儿高级别胶质瘤目前处于早期临床试验阶段（NCT04295759）。

并非所有受神经元活动调控的旁分泌信号机制都涉及神经元-胶质瘤之间的直接相互作用。神经元-免疫-癌细胞相互作用也可以导致肿瘤生长促进炎症，如视网膜神经节细胞分泌肝素结合细胞因子，刺激CD8+淋巴细胞分泌趋化因子CCL4，进而刺激胶质瘤相关的小胶质细胞/巨噬细胞分泌CCL5,CCL5作用于NF1相关的视神经通路，促进肿瘤维持和发展。

在儿童和成人高级别胶质瘤中，神经元和胶质瘤细胞之间形成谷氨酸能突触。肿瘤微环境中的NLGN3促进神经元-胶质瘤形成突触。就像在健康大脑中形成的神经元-OPC突触一样，神经元-胶质瘤突触是由钙-渗透性AMPA受体介导的。神经胶质瘤细胞的全细胞膜片钳电生理学研究表明，特定肿瘤内的神经胶质瘤细胞亚群（约5-10%）表现出谷氨酸能、AMPA受体介导的突触。活动调节的神经元BDNF分泌增加胶质瘤细胞中谷氨酸能电流的强度。

一些肿瘤细胞亚群在响应神经元活动时表现出钾诱发的去极化电流。此外，在成人恶性神经胶质瘤和儿童恶性神经胶质瘤中，神经胶质瘤细胞通过间隙连接相互连接。胶质瘤细胞的间隙连接偶联有助于放大钾诱发电流，并促进神经元活动诱发的钙瞬态传播的同步性。癌细胞可以通过协同神经元机制来增强其在大脑中的转移性生长潜力。

三

神经胶质瘤对神经元的影响

与神经元活动驱动胶质瘤的发生、生长和进展一样，胶质瘤细胞也可增加神经元的兴奋性，从而增加神经元的活动。神经胶质瘤与癫痫发作有关，Sontheimer课题组开创性工作表明，神经胶质瘤直接增加神经元的兴奋性、减少肿瘤微环境中抑制性神经元、改变神经元对GABA及胶质瘤分泌的突触性因子（Synaptogenicfactor）如甘聚糖-3和血小板反应蛋白-1的反应。

胶质瘤衍生的突触性因子不仅影响神经元的兴奋性，还能促进神经回路的功能重塑。神经胶质瘤细胞分泌突触性因子血小板反应蛋白-1，被认为是介导正常功能回路重塑和增加神经胶质瘤细胞对神经元反应性的关键机制。突触性因子的分泌不仅影响神经元之间的突触连接，也影响神经元与神经胶质瘤之间的突触连接。

四

外周神经系统（PNS）与肿瘤

PNS包括运动、感觉和自主神经成分，支配全身器官和组织，释放神经递质和营养信号，维持组织一生的稳态。自主PNS介导肾上腺素能（交感神经）和胆碱能（副交感神经）自主神经反应，产生关键的肌肉收缩和腺体分泌，使内脏器官正常运作。已有研究证明副交感神经支配对腺器官发生和再生的重要性，包括唾液腺器官发生过程中的管状网络和管腔形成。正如PNS调节组织发育、稳态和再生一样，PNS不仅调节组织发育、稳态和再生，也在各种癌症进展中起着关键作用，包括前列腺癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌。

图3：外周神经系统与癌症的相互作用

在胃癌中，乙酰胆碱作用于肿瘤细胞上的毒蕈碱乙酰胆碱受体，促进肿瘤细胞增殖，同时肿瘤细胞分泌神经生长因子如NGF，在肿瘤微环境中增加神经向内生长。与之相反，乙酰胆碱可以抑制胰腺肿瘤的发生。而β-肾上腺素能信号（去甲肾上腺素）促进胰腺癌生长，胰腺癌细胞分泌NGF增加肿瘤微环境的交感神经支配。

图4.自主神经系统对癌症的调节

五

免疫系统和肿瘤免疫微环境的神经调节

神经-免疫相互作用调节两系统的功能并影响癌症的进展。神经源性因子如神经递质和神经肽可以调节免疫细胞的运输和功能。因此，免疫功能的改变会影响抗癌免疫和促进肿瘤生长的炎症。在神经元/神经、免疫细胞和癌细胞之间存在广泛的交互作用，这些相互作用可以影响抗癌免疫和促癌炎症。B-细胞来源的GABA驱动结肠腺癌的免疫抑制。B淋巴细胞分泌的GABA与T细胞上的GABAA受体结合，抑制细胞毒性T细胞反应，促进肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制状态。胰腺癌和胃癌中血小板产生的5-羟色胺驱动癌细胞上PD-L1的上调，抑制细胞毒性T细胞反应。

图5调节肿瘤免疫微环境的神经元机制

总结

尽管癌症神经科学领域仍处于起步阶段，但开创性的研究已经证明了神经系统-癌症相互作用的重要性。癌症神经科学的进展将受益于神经科学、发育生物学、免疫学和癌症生物学领域的跨学科合作。虽然靶向神经系统-癌症相互作用本身可能不足以根除肿瘤，但这可能是当前难治性癌症有效治疗方案的必要组成部分。同时，通过癌症研究可能为神经系统调节正常器官和免疫发育、体内平衡和可塑性/再生提供新的见解。

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