“内放疗+O药”治疗不可切除HCC，ORR41.5%，中位PFS9.0个月，中位OS20.9个月！

经动脉化疗栓塞（TACE）是目前中国不可切除的肝细胞癌（HCC）主要的局部治疗方式。然而，大肝癌或超出up-to-7标准的不可切除的HCC，肿瘤负荷偏高，并非适合TACE治疗的理想患者，并且TACE治疗后容易出现栓塞综合征、骨髓抑制等不良反应。靶免联合的系统治疗用于不可切除的HCC的客观缓解率（ORR）约35%。单纯的局部治疗或单纯系统治疗疗效均有限。

钇90（Y90）树脂微球选择性内放疗（SIRT）是一种安全有效的治疗手段，具有强效缩瘤、增大余肝、清除门脉分支癌栓、良好生活质量四大优势，具有强效的局部控制作用，在国内外的临床应用证据均表明其对巨大肝癌的患者仍具有良好的临床疗效。SIRT已被证实可以改善肿瘤微环境，增加活化的CD8+T细胞的募集，激活局部免疫效应。研究表明，SIRT的免疫原性优于TACE，是联合免疫治疗的最佳选择。纳武利尤单抗（NIVO）是一种PD-1抑制剂，可以防止T细胞失活，增强免疫效应。SIRT联合NIVO可能具有协同效应，增强局部和全身免疫应答，增强抗肿瘤疗效。

近日，delaTorre-AláezM等[1]发表了一项研究，评估了Y90树脂微球SIRT联合NIVO治疗不可切除HCC的安全性和疗效。

研究设计

NASIR-HCC(CA209-992)是一项Ⅱ期、西班牙多中心、开放标签、单臂研究，评估SIRT联合NIVO用于适合局部治疗的不可切除HCC的安全性和有效性。主要终点为不良事件（AEs）（CTCAE4.0）、严重不良事件（SAEs）、肝功能失代偿事件的发生率和类型，以及毒性引起的短暂和永久停药情况。

患者筛选

符合要求的患者为不可切除且不适合TACE的HCC，包括（1）BCLC-B2亚分期，即多个肿瘤超出up-to-7标准（肿瘤数目+最大肿瘤直径＞7）；（2）单个肿瘤且直径＞5cm的BCLC-A期患者；（3）局限于单侧肝叶且合并肝段或肝叶门脉血管侵犯（PVI）的BCLC-C期患者；（4）无肝外转移（＜2cm的淋巴结除外）；（6）Child-PughA级；（5）ECOG0-1分；（7）无活动性的HBV或HCV感染。

给药及随访

SIRT治疗后3周予以NIVO治疗（240mg，ivgtt，q2w）,NIVO给药持续至肿瘤进展或出现不可接受的毒性，最多给药24剂。

根据RECIST1.1标准第1年每6周评估1次肿瘤应答，之后每12周评估1次肿瘤应答，直至进展。

研究结果

基线资料

2018年1月——2019年4月，共入选43名患者，其中接受SIRT和至少一剂NIVO的患者为41例。1名患者因肺分流＞20%而未接受SIRT治疗；1名患者因Vater壶腹功能不全在SIRT后出现肝脓肿，未接受NIVO治疗。27名患者在整个治疗过程中未完成24剂NIVO，其中17例为肿瘤进展，6例由于AEs的发生，4例为研究者评估为可切除。14名患者接受了SIRT+24剂NIVO治疗。

流程图

基线资料

SIRT治疗

接受小肝叶、肝叶、扩大肝叶/全肝SIRT治疗的患者比例分别为17%、55%、28%。

62%的患者接受了多次SIRT治疗。

活度剂量计算方法方面，25例患者（依据肿瘤吸收剂量计算处方活度）采用分区模型法，使肿瘤吸收剂量＞120Gy，余17例患者（依据正常肝吸收剂量计算处方活度）采用分区模型法使非肿瘤肝吸收剂量≤40Gy（n=9）或采用改良体表面积法（mBSA法）计算活度（n=8）。

安全性

19%和26%的患者分别观察到3-4级AEs和SAEs。无治疗相关的死亡病例。

42.9%的患者发生肝功能失代偿事件。依据正常肝吸收剂量计算处方活度组（61.1%）的发生率高于依据肿瘤吸收剂量计算处方活度组（38.9%）。扩大肝叶/全肝SIRT组（44.4%）的发生率高于小肝叶SIRT组（16.6%）。

19%的患者发生3-4级HAEs。基线为ALBI2级的患者肝脏不良事件（HAEs）的发生率更高。

43.9%的患者因AEs而至少发生一次NIVO的延迟给药，7.2%发生≥3次的延迟给药。21.4%因HAEs而导致NIVO延迟给药，小肝叶SIRT组（14.2%）因HAEs导致NIVO给药延迟的比例低于肝叶SIRT组（52.1%）或扩大肝叶/全肝SIRT组（25%）。

6名患者因AEs而停止NIVO的给药。2名为SIRT相关AEs（Vater壶腹功能不全即使用了抗生素预防仍发生肝脓肿；高胆红素血症）；1名为NIVO相关AEs（3级腹泻）；余3名与治疗无关。

AEs总结

疗效结局

中位随访时间为22.2个月（2.7-35.6个月）。

ORR为41.5%(95%CI26.3-57.9%)（完全缓解率为12.2%、部分缓解率为29.3%），疾病控制率（DCR）为92.7%(95%CI80.1-98.5%)，中位应答持续时间（DoR）为31周（6-109周）。26.8%的患者在分析时仍在持续应答。中位应答时间为9周。

中位疾病进展时间（TTP）为8.8个月，在合并PVI、AFP＞400ng/mL或依据正常肝吸收剂量计算处方活度组的患者中，TTP有较短的趋势，仅AFP＞400ng/mL（9.2vs3.3个月，P=0.038）有统计学意义。中位PFS为9.0个月(95%CI7.0-10.9个月)。68.3%的患者发生进展（28例，其中27例死亡）。第一次进展的模式为原有病灶增大（22.0%）、新发肝内病灶（24.4%）、新发肝外病灶（22.0%）。

SIRT治疗后TTP

中位生存期（OS）为20.9个月(95%CI17.7-24.1个月)。AFP＞400ng/mL（22.6

vs13.0个月，P=0.023）或依据正常肝吸收剂量计算处方活度组患者的OS有较短的趋势，前者具有显著性。

SIRT治疗后OS

讨论

NASIR-HCC研究证实了SIRT联合NIVO用于西班牙不可切除HCC人群，具有可耐受的安全性，无协同毒性迹象，ORR、TTP和OS良好，并且有4例患者实现了肝切除。其研究结果与TaiD等[2]开展的SIRT联合NIVO用于亚洲HCC人群的疗效结果相当（前者生存期稍长），且前者患者筛选标准更为严格。此外，2次SIRT联合NIVO用于合并PVI的22cm巨大肝癌的病例最终实现成功转化切除并达到手术标本完全病理学坏死也有报道[3]。以上研究均展示了SIRT联合NIVO的良好临床疗效，提示SIRT联合系统治疗（免疫、靶向药、靶免联合）是HCC的临床治疗过程中一种良好的治疗选择。

该研究发现，AFP＞400ng/mL对SIRT联合NIVO治疗不敏感，在合并PVI、依据正常肝吸收剂量计算处方活度组中TTP和OS也有缩短的趋势。这也间接表明肿瘤吸收剂量较高的患者有延长生存期的趋势。基线为ALBI2级的患者HAEs的发生率更高。这些结果均表明，选择合适的患者是SIRT治疗后获得良好疗效和安全性结果的重要因素。

结语

钇[90Y]微球注射液在中国大陆投入正式使用已经超过半年，截止目前，已有超过100例的肝肿瘤患者接受过钇[90Y]治疗，其疗效总体良好，已获得国内肝肿瘤领域的专家的认可。相信随着时间的推移，钇[90Y]联合系统治疗的规范化诊疗路径将逐步形成和完善，让广大中国肝肿瘤患者和家庭从中获益！

参考文献

delaTorre-AláezM,MatillaA,VarelaM,etal.Nivolumabafterselectiveinternalradiationtherapyforthetreatmentofhepatocellularcarcinoma:aphase2,single-armstudy[J].JournalforImmunoTherapyofCancer2022;10:e005457.TaiD，etal.RadioembolisationwithY90-resinmicrospheresfollowedbynivolumabforadvancedhepatocellularcarcinoma(CA209-678):asinglearm,singlecentre,phase2trial[J].ThelancetGastroenterology&hepatology,2021EricWehrenberg-Klee，et.al.Y-90RadioembolizationCombinedwithaPD-1InhibitorforAdvancedHepatocellularCarcinoma[J].CardiovascInterventRadiol.2018.返回搜狐，查看更多

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