星形胶质细胞通过释放炎症因子，驱化因子驱动大脑炎症，引起抑郁的发生。星形胶质细胞可迅速响应外周免疫炎症，阻断星形胶质细胞活化后可改善快感缺失，绝望等抑郁样行为障碍。作为非兴奋性细胞，星形胶质细胞活性主要依赖胞内钙离子升高引起的。升高的钙离子信号与反应性星形胶质细胞密切相关，在对神经元高兴奋性、淀粉样蛋白斑块、缺血和组织损伤的反应中可观察到这种钙离子的升高。

钙池操纵的钙内流(SOCE)由基质相互作用分子1(STIM1)与钙释放激活的钙通道蛋白(Orai11-3)介导,是非兴奋细胞内钙的来源途径之一。Orai1在免疫细胞中典型作用是启动钙离子依赖性基因表达。

2023年9月7日西北大学范伯格医学院MuraliPrakriya研究团队揭示钙通道蛋白Orai11调控星形胶质细胞炎症反应驱动的抑郁样行为。

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Orai11调控星形胶质细胞炎症反应

研究人员发现在敲除星形胶质细胞Orai11后SOCE出现障碍。在离体实验中发现共激活Orai11和SOCE通道蛋白后，野生型细胞基因表达变化比敲除星形胶质细胞上Orai11更加明显，具体为炎症反应、免疫和炎症因子信号相关基因。进一步分生实验发现激活Orai11后野生型小鼠海马星形胶质细胞炎症因子IL-1α,IL-33,IL-6和TNFα表达增多，趋化因子MCP1和MIP-1α的表达也增多，表明Orai11在调控星形胶质细胞炎症反应中发挥作用。

图1：Orai11调控星形胶质细胞炎症反应

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Orai11依赖于钙离子变化

驱动星形胶质细胞炎症反应

脂多糖（LPS）是一种内毒素,作用于宿主细胞的细胞膜表面的Toll样受体4(TLR4)，不能通过血脑屏障，外周注射LPS后细胞因子和激活免疫细胞渗透进入大脑，驱动神经炎症和抑郁样行为的发生。研究人员发现LPS注射48小时后野生型小鼠海马小胶质细胞和星形胶质细胞激活增多，补体蛋白C3水平升高，炎症因子IL-6和IL-1α水平也升高。然而星形胶质细胞Orai11敲除小鼠在接受LPS刺激后海马脑区并不表现出上述强烈的神经炎症反应。双光子钙成像技术发现正常小鼠在接受LPS刺激后星形胶质细胞钙离子增多，但敲除Orai11并不引起星形胶质细胞钙离子变化。

图2：Orai11依赖于钙离子变化驱动星形胶质细胞炎症反应

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星形胶质细胞Orai11调控炎症引起的抑郁样行为

电生理实验发现LPS刺激后可降低星形胶质细胞Orai11敲除小鼠海马神经元的抑制性突触后电流，但不影响野生型小鼠的兴奋性突触传递功能；LPS刺激增加野生型小鼠海马神经元的兴奋性突触后电流，但敲除Orai11并不存在这种变化。在接受LPS刺激后野生型小鼠对糖水溶液的消耗降低，在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间增多，表现出抑郁样行为，在敲除星形胶质细胞Orai11后LPS刺激不引起抑郁样行为的发生。

图3：星形胶质细胞Orai11调控炎症引起的抑郁样行为

总结

本文通过实验发现敲除星形胶质细胞Orai11可抑制星形胶质细胞释放炎症因子和趋化因子，并能够减弱炎症反应诱发的抑郁样行为。

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