作者：吴钢、王成华、黄宁俊、廖建胜、郑巧娟、黄惠萍、高晓菁、卢娅琴、陈明莲

作者单位：福建三博福能脑科医院神经内科

神经内科属于二级学科临床涉及的三级分科较多，我科近年来接诊了较多的脑炎（Encephalitis）或自身免疫性脑炎（Autoimmuneencephalitis,AE），新冠后神经自身免疫性疾病复发或新生神经系统自免疫性疾病明显增多，尤其是自身免疫性脑炎，我科近6个月就收治达14例之多，其中一例为罕见的Rasmussen脑炎。AE属于神经系统自身免疫性疾病范畴，常见的神经系统自身免疫性疾病有重症肌无力（MG），格林巴利综合征（GBS），视神经脊髓炎和多发性硬化等，近几年以上疾病在我科有逐年增多，尤其是AE、MG和GBS；这些疾病治疗上有异曲同工之处，最大不同的是：AE容易延误诊断，延误诊断易造成严重后果，我们发现“延误诊断”具有一定的规律，为提高对AE诊断的及时性、准确性和治疗的有效性，我们根据“延误诊断”的规律，设置了自身免疫性脑炎诊断5个方面的程序化的质量改进。本文就福建三博福能脑科医院神经内科有关AE诊疗程序性质量优化改进与治疗机制的探讨作一汇报。

自身免疫性脑炎（Autoimmuneencephalitis,AE）

AE是一组引起脑细胞突触受体功能障碍的疾病，具有广泛的神经系统症状，历来难以在临床上加以区分。BradJKolls等人2021，认为AE的诊治是体现一种临床能力的绝佳的范例，即快速确定疾病原因，以及使用相对简单的基础科学调查技术确定潜在治疗方法的能力。在迄今确定的自身免疫性脑病数量中，基础科学研究对疾病管理影响的最好例子之一是NMDA受体介导的自身免疫性脑炎（NMDAr-AE）。

脑炎在全球范围内的总体患病率为0.07-12.6/10万，并且至少有40％的时间是隐源性的。年龄分布通常是双峰的，偏爱婴儿和年龄大于65岁的成人。AE的病程特点是延迟性、隐匿性、进行性和复发性。脑炎有几种亚型，主要取决于其发病机理，因此它们在解剖学上倾向于不同的中枢神经结构受累。它们倾向于表现出相应的意识内容和意识水平的改变、精神行为异常、癫痫发作等中枢神经系统受累的局灶性神经系统特征。已知AE临床类型的范围可包括边缘性脑炎、脑脊髓炎、小脑炎和脑干脑炎，并且是由多种原因引起的，例如病毒感染后诱导的自身免疫过程，可归为传染性/感染性原因；恶性肿瘤诱导的副肿瘤综合征AE或特发性自身免疫过程AE。在美国，脑炎的患病率估计为7/10万，2010年占医院收费的近20亿美元。

AE可分为两类：即抗细胞内抗原抗体AE和抗神经元表面抗原抗体AE。抗细胞内抗原抗体有：抗Hu、抗Ma2、抗CV2/CRMP5、抗Ri，这类AE由细胞毒性T细胞介导的脑炎病变，脑组织有神经元特异性CD8+T细胞浸润，可导致不可逆的神经元损害，免疫治疗反应较差，95%可发现恶性肿瘤。抗神经元表面抗原抗体有：抗NMDAR、抗AMPA、抗GABABR、抗GABAAR、抗GIyR、抗甘氨酸受体、抗LGI1、抗CASPR2和抗DPPX抗体，这类主要是抗体介导的脑炎病变，很少有脑组织炎症浸润，对免疫治疗的反应性良好。发现肿瘤的几率较小。

自身免疫性脑炎与COVID-19感染的关系

AsifulIslam等作者2022综述，通过检索PubMed、Scopus和GoogleScholar数据库，发现一些调查显示呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)，在疾病过程中，中枢神经系统(CNS)也受到影响，脑炎是症状之一。本系统综述的目的是评估COVID-19患者脑炎的特征(临床、神经影像学和实验室特征)和结局。从2019年12月1日至2022年7月21日，从确定已发表的与脑炎相关的COVID-19病例报告和病例系列。纳入研究的质量由乔安娜布里格斯研究所的关键评估清单进行评估。本系统评价纳入79项研究，包括91例发生脑炎的COVID-19患者(52.7%为男性)，其中85.6%为成人(49.3±20.2岁)，14.4%为儿童(11.2±7.6岁)。RT-PCR确诊率为92.2%。78.0%的COVID-19患者在诊断时存在脑炎相关症状。在这些脑炎患者中，癫痫发作(29.5%)、精神错乱(23.2%)、头痛(20.5%)、定向障碍(15.2%)和精神状态改变(11.6%)等是最常见的神经系统表现。MRI、EEG和CSF的检查结果显示，77.6%、75.5%和64.1%的患者表现为异常。Sars-cov-2相关或介导的脑炎是最常见的脑炎类型(59.3%)，其次是自身免疫性脑炎(18.7%)。纳入病例中，出院率为66.7%(好转37.8%，完全康复28.9%)，而已报告的新型冠状病毒阳性脑炎患者的死亡率为20.0%。脑炎是COVID-19最致命的神经系统表现之一，涉及成人和儿童患者[1,2,3]。虽然中枢神经系统入侵的确切机制仍在研究中，但可能包括直接病毒入侵和通过炎症和自身免疫途径间接损害[4,5]。根据对该研究质量评价，87.4%的研究为高质量研究。虽然在COVID-19中，脑炎不是典型的现象，但SARS-CoV-2似乎是一种影响大脑的神经病原体，即使没有呼吸道疾病的迹象，也会导致高致残率和死亡率。

自身免疫性脑炎的诊断标准

诊断条件引自《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识(2022年版)》：包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。

A.临床表现：急性或者亚急性起病（<3个月），具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。a.边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。b.脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。c.基底节和（或）间脑/下丘脑受累的临床表现。d.精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。

B.辅助检查：具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。a.脑脊液异常：脑脊液白细胞增多（>5×106/L），或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，或者特异性寡克隆区带阳性。b.神经影像学或者电生理异常：磁共振成像MRI示边缘系统T2或者液体衰减反转恢复序列（Flair）异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者Flair异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者正电子发射体层摄影（PET）边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢。脑电图异常，表现为局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。而成年抗NMDAR脑炎患者出现异常δ刷状波。c.与AE相关的特定类型的肿瘤，例如：边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤。

C.确诊实验：抗神经细胞抗体阳性。其中，抗神经元表面抗原抗体和部分抗神经突触胞内抗原抗体（如GAD抗体）检测主要采用间接免疫荧光法（IIF）。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验（CBA）与基于组织底物的实验（TBA）2种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10。抗神经细胞胞内抗原抗体（多数为副肿瘤抗体）和部分抗神经突触胞内抗原抗体[如两性蛋白（amphiphysin）抗体]检测主要采用免疫印迹方法。但其带来的假阳性或假阴性问题不容忽视。因此必要时需结合临床并通过TBA或CBA予以验证。

D.合理排除其他病因。

诊断标准：包括可能的AE与确诊的AE：（1）可能的AE：符合A、B与D3个诊断条件。（2）确诊的AE：符合A、B、C与D4个诊断条件。

AE诊断与治疗质量的改进

从以上的描述可以看出AE的发病率高，病因和发病机制复杂，临床表现与中枢神经系统的多系统表现密切相关。因此AE容易被误诊为功能性精神疾病或不明原因导致的癫痫病，临床表现错综复杂，但共同特点是临床表现有精神行为异常、视频脑电图特征性改变、脑磁共振异常以及检测到自身免疫性抗体；神经内科医师需仔细分析、收集证据、逻辑比对。其中重要的诊断方法是：1.正确的神经精神症候分析；2.脑脊髓液的炎性指标分析；3.详细周全的影像学检查设计与分析，即获取中枢神经系统炎症影像证据；4.熟练的多导视频脑电图分析；5.全面而精准的自免脑抗体检测。

诊断性要素的延迟出现也是自免性脑炎容易误诊的关键点：（1）精神行为与神经症候的延迟出现，早期仅表现为癫痫发作，或仅以精神异常发作为特征的表现。（2）影像学特征性改变延迟出现，或因没有设置冠状位的Flair相而遗漏影像学的证据（冠状位Flair相对海马的病变的识别尤为重要）。（3）延迟出现的异常视频脑电图改变或不典型的视频脑电图改变。（4）延迟出现的自免脑抗体，或抗体检测不全。如图1，癫痫出现时并没有精神行为混乱的改变，但脑脊液已有炎症改变，顺行性遗忘和MRI异常更迟出现，最后出现是海马萎缩。由此可见，不可过度依赖上述诊断要素、更不可要求上述诊断要素的多而全。

图1.GABAB-ABS脑炎病程示意图。该图总结了GABAB-ABS脑炎患者在四个不同时期的临床演变，即癫痫阶段并没有脑炎期的精神行为混乱改变，但脑脊液可查到炎症因子

引自：AurélienMaureille等2018，JournalofNeurology

福建三博福能脑科医院神经内科经过几年的临床实践，根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）》，收集了我科诊治的2023年1月-6月的脑炎病例,其中主要为自身免疫性脑炎，见表1，本文通过文献复习对自勉性脑炎的诊疗要点进行探讨，在此基础上我科对可能的和确诊的自身免疫性脑炎的诊疗程序进行优化质量改进的研究，具体改进方案如下：

一、重视临床表现的分析

本文提供的14例病例中(见表1.)，有边缘系统症状的9例，有癫痫发作的有5例，头痛5例；MRI-Flair出现异常的有12例，另2例MRI阴性的病例其中1例有边缘系统症状，另1例有明显头痛，脑脊髓液（CSF）有炎症反应：微量蛋白0.98g/L；白细胞计数，120.0*10^6/L，淋巴单核明显升高；为病毒性脑膜脑炎。

二、视频脑电分析

对间歇性的的精神行为异常或不明原因的认知障碍或意识水平低下，进行长程视频脑电图检测分析，近2天我们发现一例青少年短阵性的精神行为异常、短阵性的幻觉、自省力正常，对其视频脑电图分析后发现顶部有阵发性的慢波发放，结合颅脑MRI冠状位Flair相的顶部内测也有高密度影，高度怀疑脑炎，准备收住院做进一步检查。本文报道的脑炎病例14例中VEEG有10例异常，主要表现为：弥漫性快波；或背景活动减弱，右侧头部慢波增多；或监测到21次脑电图发作，双侧枕部低波幅、快节律起始；或双侧颞区癫痫样放电，监测4次临床发作，左侧颞区棘波节律起始；或双侧颞区放电，左侧明显；或双侧前头部慢波增多，左侧明显，左侧中央顶区放电；或双侧颞区癫痫样放电；或多脑区放电，左侧半球慢波活动，左侧半球棘慢波活动，考虑EPC；或双侧半球阵发性慢波活动增多；或双侧后头部背景活动减弱，双侧前额部慢波活动增多。

三、影像学设置与分析

不同的临床表现有不同的影像特点，灰质（皮质）受累为主，颅脑MRI冠状位Flair相和T2相可以检测到双侧颞叶海马区的病变，临床上主要表现为精神行为异常，并伴有智能减退，部分病人可出现间歇性精神行为异常的非惊厥型癫痫或呈持续状态；部分表现为面臂肌张力障碍性惊厥，颅脑MRI可见双侧海马信号异常，尤其是颅脑MRI-Flair相双侧海马高密度增高伴肿胀，见图2。因此要设置冠状位MRI-Flair相。另一例AE癫痫持续状态患者，颅脑MRI示Flair相颞叶皮层病变为主的异常信号，见图3.。

四、自身免疫抗体的检测与评估

根据回顾性分析，NMDAr-AE是最常见的AE原因[1，2]。它在年轻人中发病率很高，可能占入ICU的所有年轻人的1％[2]。在一项研究中，特异性抗体相关AE的患病率为每10万人0.6至0.7[3]。然而，由于AE的发病率迅速增加，检测种类较多的AE特异性抗体就显得尤为重要；下一个最常见的AE通常被认为是与富含亮氨酸的神经胶质瘤灭活的1（LGI-1）抗体有关的抗体，其负责面臂臂肌张力性癫痫发作，然后是CASPR-2抗体。这些流行病学研究存在局限性，可能无法捕获检测阳性的患者，因为在正式测试和诊断自身免疫性脑炎之前，可能会对其进行检测和治疗。例如，LGI-1Ab阳性患者可能仅出现癫痫发作，而从未被分类为经典的自身免疫性边缘性脑炎。更为罕见的原因包括γ-氨基丁酸受体B（GABA（B）r）和α-氨基-3-羟基-5-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAr）抗体，它们也被描述为边缘性的原因脑炎[4,5,6,7]。临床医师必须考虑到，随着发现更多的抗体表位和检测特异性的提高，这种情况可能会在若干年内改变。此外，AE自身免疫特异性抗体检测有助于对临床表现的判断与预后的评估，抗神经元表面抗原自身抗体类型AE预后较好，见表2.。

表1.福建三博福能脑科医院神经内科2023年1月-6月收治住院的脑炎病人**

图2.双侧颞叶海马区的病变，临床上主要表现为精神行为异常，并伴有智能减退，部分病人可出现间歇性精神行为异常的非惊厥型癫痫或癫痫呈持续状态；颅脑MRI可见双侧海马信号异常，见冠状位的图d和图h，尤其是颅脑MRI-Fair相双侧海马高密度伴肿胀，见图h

图3.AE癫痫持续状态，颅脑MRI示Flair相颞叶皮层为主病变的异常信号并有海马,见图a、b、c、d、e；丘脑病变,见图Flair相b,T1相图h、i；临床上表现为淡漠和智能下降

表2.常见的抗神经元表面抗原自身抗体：临床特征，CSF，MRI，EEG和结局

五、对AE病例的临床表现观察与思考

近几年福建三博福能脑科医院接诊了较多的可能的AE病人，尤其是后疫情期的近6个月此类病人明显增加，表1.中提供的病例14例中有9例在病程中都出现边缘系统的症状，边缘系统的症状首诊的有4例；病程中有癫痫发作的有5例，以癫痫首诊的3例；MRI-Flair出现异常的有12例，另1例阴性的有边缘系统症状，另1例有明显头痛，CSF检查示以淋巴单核为主、微量蛋白升高的炎症反应；CSF检测9例均有炎症性改变，均以淋巴、单核细胞升高为主和微量蛋白升高。5例阴性或未查，其中2例正常，但有边缘系统症状；1例为硬脑膜炎症，有剧烈头痛和MRI证实，1例为拉斯穆森脑炎（癫痫、脑电和MRI证实），1例家属拒绝检查。

自从2019年7月以来我院就开始重视神经系统自身免疫性脑炎的临床与理论的学术研讨，全科人员对每一个病例进行研究，由主管医师阅读文献、结合病例总结汇报；我科黄宁俊主治医师曾在科室疑难病例讨论会以及福建省海医会神经病学年会上报告：“以癫痫首发的MRI阴性的自身免疫性脑炎”，王成华主治医师报告“非惊厥性癫痫持续状态临床表现与视频脑电分析”。科室疑难病例讨论会中主任医师点评；共同学习提高，提升对AE病种的认识，进而改进AE的诊疗质量，并在诊疗质量方面作了程序化的改进。程序化在于：（1）首先重视不明原因新发的癫痫和精神行为异常等边缘系统症状；（2）对脑脊髓液常规、生化检查进行炎症的性质的基本判定；（3）视频脑电图跟踪，对检测阴性病例随临床表现的改变增加检测次数；（4）重视适时的颅脑MRI的检测尤其设置冠状位的Flair相，或脊髓MRI；（5）尽早检测周围血和脑脊液的自免脑抗体；（6）进行周围血B细胞绝对和相对数量检测，评估预后和选择治疗手段。

对自身免疫性脑炎免疫机制的思考：脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。从累及细胞来看：起始的环节可以是神经元、星形细胞、少突胶质细胞、甚至是血管内皮细胞。

AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE；而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，称为副肿瘤性边缘性脑炎。这些恶性肿瘤，比如肺癌等会导致体内产生一些针对肿瘤细胞的抗体，这些抗体会攻击脑组织细胞表面抗原，从而导致脑皮质炎性改变，如海马颞叶灰质受到损伤，出现了自身免疫性脑炎的临床表现，比如出现认知功能减退，出现精神症状，出现继发性的癫痫等。

AE分2种类型，一种类型为抗细胞表面抗原抗体形成：以B细胞免疫途径为主，有NMDAR、MOG、AQP4、LGI1、GABABR、GlycineR等抗体，直接致病效应，补体参与。另一类型为抗细胞内抗原抗体形成：以T细胞免疫途径为主，不排除直接致病，有抗Hu、抗Ma2、抗CV2/CRMP5等抗体。

新冠病毒感染后与AE的关系近几年报道较多，倍受神经病学界的关注，COVID-19感染后的自身免疫性脑炎是否是一种长新冠的神经系统谱系病？发病机制是什么？与自身免疫性脑炎之间的关系如何？都有待我们去思考：COVID-19感染后的自身免疫性脑炎启动环节可能有以下路径：（1）病毒直接侵入脑组织，产生可诱发自身免疫抗体的脑细胞内或细胞表面抗原；（2）COVID-19感染后人机体免疫力低下诱发疱疹类病毒感染或EB病毒感染而诱发自身免疫性脑炎。

其他病毒，如疱疹类病毒感染后诱发的自身免疫性脑炎，我们有些病例虽然未检测到AE的特异性抗体，可是脑脊液病原微生物高通量宏基因测序发现：人疱疹病毒4型（EB病毒）1696条、人疱疹病毒1型1555条、人疱疹病毒5型153条。

糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，具有抑制免疫应答、抗炎等作用。糖皮质激素在针对T细胞和B细胞的作用机制不同。有研究显示，糖皮质激素通过影响酪氨酸激酶对T细胞受体信号通路产生影响，从而发挥免疫抑制作用。同时，糖皮质激素可通过激活半胱天冬酶、调节白介素、上调促凋亡蛋白、调节转录因子等多种途径诱导B淋巴细胞凋亡。临床上我们发现糖皮质激素对T细胞抑制力较强，对B细胞的抑制较弱，而B细胞数量高低可能提示体液免疫的强弱。由此不难理解上述提到的周围血B细胞绝对和相对数量检测分析对免疫力评估的重要性，也是近年来备受重视的评估免疫力、判断免疫反应类型与免疫抑制治疗预后的方法学，对于某些特殊类型AE的治疗方法选择尤为重要。

由于作了以上改进，福建三博福能脑科医院神经内科的AE诊断率明显提高，由于诊断及时、治疗得当，治疗质量也明显改善，见表1，近6个月诊治14个病例，好转和明显好转9例，3例治疗中（有改善），1例拉斯穆森脑炎，计划行脑半球离断术，1例重症不治死于无法控制的颅高压。

吴钢

教授、医学博士、主任医师、硕士生导师

国家卫健委脑卒中防治专家委员会常务委员（原）

国家卫健委脑卒中防治专家委员会血管超声专业组副主任委员（原）

中国医师学会神经病学分会脑血管病学组委员

中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会委员

福建省海峡医药交流协会神经病学分会会长

福建省海医会帕金森及运动障碍病学组组长

福建省海医会卒中高血压组组长

“一带一路”医学人才培养联盟海峡医学专委会脑卒中高血压防治委员会主任委员

专业特长：擅长帕金森病的诊断与鉴别诊断，熟悉并掌握不同时期和各种类型的帕金森病的药物治疗和DBS术后的程控，熟练掌握帕金森病的药理学基础并发展和改进药物治疗的方法，主导建立帕金森病的治疗团队。擅长脑卒中高血压的管理；擅长重症肌无力、格林-巴利综合症的诊断与治疗；擅长对新型隐球菌性、结核性、化脓性脑膜炎、神经梅毒、自身免疫性脑炎、神经系统莱姆病的诊断与治疗等。

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